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Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie, Departement Medizin, Inselspital Bern
Bei Diabetikern und Diabetikerinnen treten gutbekannte makro- und mikrovaskuläre sowie neuropathische Komplikationen auf. Die spezifische Assoziation dieser Komplikationen mit dem Diabetes mellitus sind vereinbar mit einer ursächlichen Rolle der Hyperglykämie oder anderer mit dem Diabetes verbundener metabolischer Abnormitäten. Die Resultate aus dem Diabetes Control and Complication Trail (DCCT) und auch andere kürzlich publizierte Studien zeigen, dass bei Patienten mit insulinabhängigem Diabetes mellitus (IDDM, insulin-dependent diabetes mellitus) die Inzidenz und das Fortschreiten der Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie durch eine intensive Behandlung reduziert werden kann. Die Strategien einer intensivierten Insulintherapie und die klinische Bedeutung einer verbesserten Diabeteskontrolle werden unter Berücksichtigung dieser Studien dargelegt
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Diabetes mellitus is associated with a number of well-known, specific macro- and microvascular as well as neuropathic complications. The typical and specific association of microvascular and neuropathic complications with diabetes suggests a causal relationship with hyperglycemia or associated metabolic abnormalities. The results of the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) as well as other recent studies have demonstrated that in patients with insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) the incidence of retinopathy, nephropathy and neuropathy can be reduced by intensive treatment. Strategies of intensified insulin therapy and the clinical importance of improved diabetic control are outlined in view of these studies.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Medizinische Klinik und Poliklinik, Allgemeine Innere Medizin, Universität Bonn, Bonn
Vor etwa 15 Jahren wurden erstmals intravenöse Immunglobuline (IVIG) zur Therapie primärer Antikörpermangelsyndrome eingesetzt. Das Konzept der Substitution fehlender zirkulierender Antikörper zur Vermeidung von Infektionen bei den Patienten erwies sich in der Folgezeit als wirksam. Heute sind IVIG die Therapie der ersten Wahl bei vielen primären oder sekundären Antikörpermangelsyndromen. Die Beobachtung eines signifikanten Thrombozytenanstiegs bei Patienten mit Agammaglobulinämie und Autoimmunthrombopenie nach IVIG-Gabe wies auf mögliche immunmodulatorische Eigenschaften von IVIG hin. Obwohl die Wirkungsmechanismen von IVIG bei Autoimmunerkrankungen bisher nicht vollständig verstanden sind, konnte bei einigen Erkrankungen eine Wirksamkeit gezeigt werden. Es ist darauf hinzuweisen, dass IVIG bei Autoimmunerkrankungen in den seltensten Fällen Therapie der ersten Wahl sind. Ihr Einsatz ist bei einigen Patienten nach Versagen der meist erheblich preiswerteren Standardtherapie gerechtfertigt. Die vorliegende Übersicht fasst die Indikationen für IVIG bei primären oder sekundären Antikörpermangelsyndromen und mögliche Indikationen bei Autoimmunerkrankungen zusammen.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
About 15 years ago, treatment with intravenous immune globulin (IVIG) for primary immunodeficiency diseases was introduced. The concept of replacement of deficient circulating antibodies to prevent infections in these patients subsequently proved to be beneficial. Up-to-date IVIG therapy is considered to be the treatment of choice in many primary or secondary immunodeficiency states. The observation of a significant increase in the platelet count in patients with agammaglobulinemia and severe thrombocytopenia after IVIG therapy developed interest in possible modulatory effects of IVIG on the immune system. Although the mode of action of IVIG in autoimmune diseases is not completely understood, therapeutic benefit has been shown in some diseases. It has to be stated that IVIG in autoimmune diseases are rarely first therapeutic choice; however, IVIG might be indicated in patients where conventional and cheaper therapy has failed. This review summarizes the status of IVIG therapy in primary and secondary immunodeficiency states and possible indications in autoimmune diseases.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Medizinische Universitätsklinik Bonn, Allgemeine Innere Medizin, Bonn
Mit ihren antiviralen und immunmodulatorischen Eigenschaften stellen Interferone bisher die wirksamste Therapie der chronisch viralen Hepatitis dar. Behandelt wird mit Typ-I-Interferonen an drei Tagen pro Woche mit Einzeldosen zwischen 3 und 10 Mio Einheiten. Dauer und Dosis variieren für die verschiedenen Formen der Virushepatitis und sind teilweise noch nicht fest etabliert. Bei der chronischen Hepatitis B kann bei 40 bis 50% der Patienten ein dauerhaftes Sistieren der Virusreplikation erreicht werden, erkennbar als Verlust von HBV-DNA und HBe-Ag. 10 bis 15% verlieren später auch noch das HBsAg. Durch gute Selektion der Patienten lässt sich die Erfolgsrate der Interferonbehandlung steigern. Solche Selektionskriterien existieren jedoch für die chronische Hepatitis C nicht. Bei dieser Form der chronischen Virushepatitis normalisieren sich zwar bei den meisten Patienten die Transaminasen. Eine dauerhafte Viruselimination ist jedoch selten. Häufig kommt es nach Ende der Interferontherapie zu einem Relaps, so dass letztlich nur 20% der behandelten Patienten davon profitieren. Patienten mit einer chronischen Hepatitis D sind nur schwierig mit Interferonen zu behandeln. Die Nebenwirkungen der Interferone hängen von der Dauer und Dosis der Interferonbehandlung ab und sind in der Regel reversibel. Sie zwingen nur selten zu einem Therapieabbruch.
In Anbetracht fehlender Alternativen sollte die Therapie der chronischen Hepatitis B und der Hepatitis C mit Interferon versucht werden, auch wenn langfristig nur zwischen 20 und 40% der behandelten Patienten davon einen Nutzen ziehen.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Due to their antiviral and immunomodulatory properties, interferons constitute the only efficacious therapy against chronic viral hepatitis. Type-1 interferons are used for therapy with doses ranging between 3 and 10 million units on three days a week. Duration and dose vary with the various forms of viral hepatitis and have not been defined for all instances. In chronic hepatitis B, continued suppression of viral replication can be achieved in 40 to 50%of patients and leads to loss of HBV-DNA and HBe in the serum. 10 to 15% of patients also loose HBs-Ag later on. By carefully selecting Patents, even higher success rats can be achieved; however, good selection criteria do not exist for chronic hepatitis C. With this hepatitis, interferons normalize aminotransferases frequently, but sustained elimination of vial infection ist still a rare event. Finally, most patients have a relaps of their hepatitis when interferon therapy is terminated. Thus, only 20% of patients with chronic hepatitis C have a sustained benefit from their interferon treatment. Interferon therapy of chronic hepatitis D is even more difficult. Side effects increase with dose and duration of therapy. Fortunately, they only rarely require discontinuation of interferon and are fully reversible, when interferon is stopped. In conclusion, as there exist no therapeutic alternatives, patients with chronic hepatitis B and hepatitis C should be treated with interferon, even though only 20 to 40% of treated patients benefit in the long term.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Institut für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie, Blutspendedienst Hessen des DRK, Frankfurt
Folgende Substanzen stehen für die thrombolytische Therapie zur Verfügung: die nicht physiologischen Fibrinolytika Streptokinase und APSAC (azylierter Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex) und die physiologischen Plasminogenaktivatoren Urokinase und Gewebeplasminogenaktivator (t-PA). Während die ersten drei systematisch das Fibrinolysesystem aktivieren, ist t-PA fibrinselektiv wirksam. Eine fibrinolytische Therapie ist das Verfahren der Wahl beim akuten Myokardinfarkt und bei der massiven Lungenembolie. Bei einer akuten tiefen Venenthrombose im Bein- und Beckenbereich sind zur Herstellung eines rein durchgängigen Venensystems Fibrinolytika einer Heparintherapie überlegen. Die Lyse ist auch bei der arteriellen Verschlusskrankheit mit Erfolg anwendbar. Die lokale Thrombolysetherapie ist die Methode der Wahl für akute und chronische arterielle Verschlüsse im Bereich der Trifurkation im Unterschenkel, insbesondere wenn der Chirurg einen operativen Eingriff ablehnt. Erste Studienergebnisse zur thrombolytischen Therapie des ischämisch bedingten Schlaganfalls bzw. thrombotisch verschlossener zerebraler Gefässe sind erfolgversprechend.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber, Bern
Summary
Thrombolytic therapy mimics and enhances physiological fibrinolysis. The following substances are presently available for clinical use: the nonphysiological thrombolytics streptokinase, the APSAC (acylated plasminogen-streptokinase activator complex), the physiological plasminogen activators urokinase and tissue plasminogen activator (t-PA). Whereas the first three systematically activate the fibrinolytic system, t-PA possess relative fibrin selectivity. The fibrin-selective active prourokinase has not yet been officially approved for the treatment of thromboembolic diseases, but it is being clinically tested. Fibrinolytic therapy has an established place in the management of acute myocardial infarction and of massive pulmonary embolism. When an acute deep venous thrombosis is diagnosed with a proximal extension into the popliteal vein, thrombolytic therapy is clerarly superior to heparin. The lysis has proven to be an effective form of treatment of peripheral occlusive arterial disease. Local thrombolytic therapy is an option for acute and chronic femoro-popliteal occlusions involving the trifurcation into the calf arteries and for embolic occlusions of the same segment in patients with contraindications to surgical therapy. First study results of thrombolytic therapy of stroke are promising.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Abteilung für Kardiologie, Departement Medizin, Inselspital, Bern
Die Blutverdünnung spielt bei Herzpatienten eine mannigfache Rolle. Sämtliche Arten der Blutverdünnung kommen zur Anwendung. Bei der Primärprävention haben 500 mg Aspirin in einer britischen Studie zwar keinen Effekt gezeigt, jedoch haben 325 mg Aspirin in einer amerikanischen Untersuchung an Ärzten das Infarktrisiko um 44% pro Jahr vermindert. Auch bei Frauen konnte eine Reduktion von 32% nachgewiesen werden. Studien, die sich mit der Ereignisprävention bei bereits vorhandener koronarer Herzkrankheit befassten, zeigten eine noch ausgesprochenere günstige Wirkung des Aspirins. Bei der instabilen Angina pectoris wurden verschiedene Antikoagulantien untersucht. Aspirin und Heparin standen dabei sowohl als Einzel- als auch als Doppeltherapie im Vordergrund. Beide erwiesen sich als sehr wirksam. Ticlopidin scheint dem Aspirin zumindest ebenbürtig zu sein. Eine Kombination von Aspirin und Heparin bzw. Vitamin-K-Antagonisten erscheint noch wirksamer als Aspirin alleine. Hoffnungsvolle Resultate bestehen auch bereits mit neuen Thrombinantagonisten, wie zum Beispiel dem Hirudin. Beim akuten Infarkt ist die Wichtigkeit von Aspirin und Heparin mit nachfolgender Vitamin-K-Antagonisierung heute unbestritten. Aspirin alleine reduziert nicht nur die Mortalität, sondern auch andere kardiale Ereignisse. Kumarin hat eine noch bessere Wirkung. Es vermindert die Mortalität um 25 bis 35% und Infarktrezidive um 50% bei einem zerebralen Blutungsrisiko von 1 bis 2% pro Jahr. Nach koronarer Revaskularisation wird lediglich eine Plättchenhemmung empfohlen, wenn es sich um eine einfache Dilatation handelt. Eine zusätzliche Antikoagulation mit Kumarin scheint nach Stenteinsatz zumindest in gewissen Fällen empfehlenswert. Nach der Bypassoperation hat sich das Aspirin mit oder ohne Persantin der oralen Antikoagulation zumindest ebenbürtig erwiesen. Ticlopidin zeigt bei solchen Indikationen ebenfalls vielversprechende Resultate.
Nach Herzklappenersatz ist eine orale Antikoagulation unerlässlich, ausser es handelt sich um Bioprothesen bei Niederrisikopatienten. Ein INR-Wert (International Normalized Ratio) von 3 bis 5 bietet das beste Nutzen-Risiko-Profil. Bei niedrigeren INR-Werten kann Aspirin einen zusätzlichen Schutz bieten.
Das Vorhofflimmern stellt eine häufige Indikation für die Blutverdünnung dar. Einzig Patienten unter 60 Jahren mit einem idiopathischen Vorhofflimmern benötigen keine Antikoagulation. Alle andern Patienten sollten antikoaguliert werden, wobei sich ein INR-Wert von 2 bis 4 als empfehlenswert erwiesen hat. Eine Plättchenhemmung mit Aspirin ist höchstens bei Patienten mit Kontraindikation gegen eine Antikoagulation (z.B. sehr alte Patienten) eine Alternative, da die orale Antikoagulation gegenüber dem Aspirin eine zusätzliche Risikoreduktion von 25 bis 90% ergibt. Eine Kardioversion bei chronischem Vorhofflimmern sollte nur nach mindestens zweiwöchiger guter oraler Antikoagulation durchgeführt werden.
Die Blutverdünnung ist ein wichtiger Bestandteil der Therapie bei Herzpatienten. Ihre Handhabung bedarf guter Kenntnisse über Indikationen und Risiken.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber, Bern
Summary
Virtually all modalities of anticoagulation play a role in cardiology. For primary prevention, aspirin showed no effect in a British study, but reduced the incidence of myocardial infarction by 44% per year in an American trial concerning men and by 32% concerning women. In patients with pre-existing coronary artery disease, the effect was even more marked. For unstable angina, several regimens were tested. Aspirin and heparin were the drugs most frequently used, either as single therapy or combined. They both proved efficacious, and so did ticlopidine. Promising results were also obtained with hirudin, a specific thrombin antagonist. For the treatment of acute infarction, the roles of aspirin and vitamin-K antagonists are soundly established. Aspirin reduces not only mortality but also other cardiac events. Coumadin has an even more impressive record. It reduces mortality by 25 to 35% and recurrent infarctions by 50% with an acceptable risk for cerebral hemorrhage (1 to 2% per year.)
After coronary revascularization, aspirin is the therapy of choice for both coronary angioplasty and bypass surgery, with a few exceptions (poor left-ventricular function, stents in small arteries, etc.). Ticlopidine seems to be a valid alternative.
Artifical heart valves require coumadine, with the exception of bioprosthesis in patients without additional risk factors. The same holds true for atrial fibrillation, except for the lone variety in young patients.
Every cardiologist has to be cognizant of the armamentarium of anticoagulants and thoroughly trained in their indications and handling.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Abteilung für Nephrologie, Departement Medizin, Universitätsspital Bern
Erythropoietin ist ein Glykoprotein, das in der Niere synthetisiert wird. Bei Zerstörung des Nierenparenchyms kommt es zu einem Erythropoietinmangel. Als Folge davon entsteht die renale Anämie.
Seit etwa zehn Jahren steht rekombinantes Erythropoietin, das intravenös oder subkutan appliziert die renale Anämie korrigiert, zur Verfügung. Alle Patienten mit einer renalen Anämie, unabhängig davon, ob sie Kandidaten sind für ein Nierenersatzverfahren, können von dieser Therapie profitieren. Bei welchem Grad der Anämie rekombinantes Erythropoietin eingesetzt werden soll, ist eine Ermessensfrage. Entscheidend vor Beginn der Therapie ist der Ausschluss eines Eisenmangels. Überdosierung von Erythropoietin führt zu Blutdruckanstieg und kardiovaskulären Komplikationen. Deshalb ist eine strikte Monitorisierung des Hämatokrits unter Erythropoietin notwendig.
Zusammen mit dem Einführen der Dialysebehandlung, der Transplantation und der Möglichkeit, den Blutdruck einzustellen, ist das Einführen von Erythropoietin zweifellos der grösste Fortschritt für Patienten mit chronischen Nierenleiden in der Geschichte der Nephrologie gewesen.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Erythropoietin, a glycoprotein, is synthesized mainly in the kidney. With the destruction of renal tissue, erythropoietin production decreases: this is a major factor in the development of anemia in patients with renal failure.
For about ten years now, recombinant human erythropoietin has been available for the treatment of renal anemia. All patients with renal insufficiency, independent of their plan for future renal replacement therapy, may benefit from erythropoietin. At what extent of anemia erythropoietin therapy should be started is still discussed and is certainly dependent on the degree of the patient's impairment by his anemia. Before beginning a therapy with erythropoietin, other forms of anemia observed in patients with renal failure, i.e. mainly iron deficiency, have to be excluded.
A strict monitoring of hematocrit during treatment with erythropoietin is mandatory. Hypertension, seizures and cardiovascular complications have been observed with overdosing of erythropoietin. Special emphasis of this review is therefore put on the discussion of the dynamics of the erythropoietin-red cell system.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Dr. von Haunersches Kinderspital, Ludwig-Maximilians-Universität, München
Gentechnologisch hergestelltes Wachstumshormon (WH) ist heute in reiner Form und mengenmässig unbeschränkt verfügbar. Klassische Indikationen für eine WH-Behandlung sind der WH-Mangel beim Kind und seit kurzem auch der ausgeprägte WH-Mangel beim Erwachsenen, das Ullrich-Turner-Syndrom und die chronische Niereninsuffizienz beim Kind. Nichtklassische Indikationen für WH sind Kleinwuchsformen ohne WH-Mangel sowie katabole Zustände wie Polytrauma, Verbrennungen, Operationen und Osteoporose. Bei nichtklassischen Indikationen sollte WH nur im Rahmen kontrollierter Studien eingesetzt werden. In allen Fällen sollte eine WH-Behandlung von Spezialisten indiziert und überwacht werden. Dadurch ist am ehesten Gewähr gegeben, dass einerseits geplant nach neuen Indikationen für WH gesucht wird, anderseits das teure Medikament gezielt und kostenbewusst eingesetzt wird.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Recombinant human growth hormone (GH) has become available in unlimited quantities. Classic indications for GH therapy include GH deficiency of childhood and adult onset, Turner syndrome and chronic renal insufficiency. Nonclassic indications for GH use are short stature without GH deficiency, catabolic states, severe burns, osteoporosis. Controlled studies are necessary to prove a potential benefit of GH in nonclassic or new situations. The prescription of GH should be supervised by specialists to ensure that this expensive drug is used judiciously.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Medizinische Universitätsklinik, Heidelberg
Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist eine Gallensäure, die bei den klassischen cholestatischen Lebererkrankungen primär bilitäre Zirrhose, primär sklerosierende Cholangitis und Schwangerencholestase zu einer Besserung der Erkrankung führt. Bei chronisch aktiver Hepatitis und Alkoholhepatitis ist eine Wirksamkeit der UDCA-Behandlung nicht gesichert. Nach Organtransplantation (Leber, Knochenmark, Herz) wurden günstige Einflüsse von UDCA gesehen, die Daten bedürfen aber noch der Bestätigung.
UDCA ist wahrscheinlich bei Kindern mit Byler-Syndrom, Alagille-Syndrom, der extrahepatischen biliären Atresie nach Kasai-Operation und bei der Cholestase bei zystischer Fibrose von Nutzen. Nicht gesichert ist ein Einfluss der UDCA auf die gutartig intermittierende Cholestase (Summerskill-Tygstrup-Syndrom). Kinder mit Cholestase und angeborener Synthesestörung primärer Gallensäuren müssen zusätzlich mit einer primären Gallensäure (Cholsäure, Chenodeoxycholsäure) behandelt werden.
UDCA führt im Regelfall nicht zu einer endgültigen Heilung der Erkrankung, sondern zu einer Besserung der Leberwerte und möglicherweise der Symptome und der Leberhistologie, und die Lebertransplantation kann auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Ursodeoxycholic acid (UDCA) has beneficial effects in cholestatic diseases such as primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and cholestasis of pregnancy. In chronic hepatitis and alcoholic hepatitis, an effect of UDCA is uncertain. After organ transplantation (liver, bone, heart), favorable effects of UDCA which await confirmation were observed.
UDCA very likely has a beneficial effect in children with Byler's and Alagille's syndrome, extrahepatic biliary atresia after the Kasai procedure and in cholestasis of cystic fibrosis. Unclear is the effect of UDCA in benign intermittent cholestasis (Summerskill-Tygstrup syndrome). Children with cholestasis and inborn errors of bile acid synthesis need additional administration of a primary bile acid (cholic acid, chenodeoxycholic acid).
UDCA treatment in general does not lead to definitive cure of the disease but to improvement of laboratory parameters and possibly of symptoms and liver histology, and liver transplantation may be postponed to a later time point.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Abteilung Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Departement Innere Medizin, Universitätsspital Zürich
Carnitin ist eine einfach aufgebaute Substanz mit wichtigen Funktionen im Energiestoffwechsel. Carnitin wird durch die Einnahme von Fleisch und Milchprodukten sowie durch die körpereigene Biosynthese zugeführt. Die Biosynthese reicht knapp aus, um den Tagesbedarf bei fehlender exogener Zufuhr zu decken. Carnitin ist deswegen kein Vitamin. Ein Carnitinmangel kann primär auftreten, meist als Folge einer zu hohen renalen Ausscheidung bei gestörter Rückresorption. Ein sekundärer Carnitinmangel kann beispielsweise bei Patienten mit organischer Azidurie wegen zu hoher Ausscheidung von Azylkarnitinen auftreten. Ein symptomatischer Carnitinmangel sollte mit pharmakologischen Dosen von Carnitin behandelt werden. Bisher konnte nicht eindeutig bewiesen werden, dass die akute Gabe von Carnitin zu einer Leistungsverbesserung bei Wettkampfsportlern führt. Die akute Einnahme von Carnitin zur Leistungssteigerung fällt zwar nicht unter Doping, kann aber wissenschaftlich nicht begründet werden. Randomisierte kontrollierte Studien über die physische Leistungsfähigkeit von Sportlern nach chronischer Einnahme von Carnitin fehlen bis jetzt.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Carnitine (L-trimethyl-e-hydroxy-4-ammoniobutyrate) is a chemically simple substance with essential functions in energy metabolism. Most of the carnitine needed is ingested by the diet, in particular by meat and dairy products. The rest is biosynthesized, starting from the aminoacids lysine and methionine. In humans, carnitine biosynthesis is just sufficient to avoid symptomatic carnitine deficiency, when carnitine intake by the diet is absend or low. Carnitine can therefore not be regarded as a vitamin. Primary carnitine deficiency is mostly due to increased renal carnitine excretion because of a defective carnitine transport in the proximal tubule. Secondary carnitine deficiency can develop due to increased excretion of acylcarnitines in patients with organic acidurias or after longterm treatment with pivaloyl-esters or other drugs. Symptomatic carnitine deficiency should be treated with pharmacological doses of carnitine. There are no studies supporting the concept that acute administration on carnitine is associated with increased physical performance in athletes. Acute ingestion of carnitine by athletes is not doping, but cannot be advised from a scientific standpoint. So far, there are no randomized controlled studies investigating the effect of chronic carnitine administration on physical performance in athletes.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Eine wachsende Anzahl von Frauen kann nach Eintritt der Menopause erwarten, weitere drei Dekaden zu überleben und steht vor der Frage, eine Langzeittherapie mit Sexualhormonen zu beginnen oder das Risiko für Osteoporose, Frakturen, kardiovaskuläre Erkrankungen und eine Vielzahl psychischer und physischer Dysfunktionen als "natürlich" hinzunehmen. Das endokrine Defizitsyndrom der Postmenopause ist als Folge einer primären glandulären Insuffizienz zu definieren und deshalb grundsätzlich substitutionsbedürftig.
Die postmenopausale Osteoporose und ihre Folgen sind die Konsequenz pathologischer Dysfunktionen des Kalziumstoffwechsels. Das endokrine Defizit verursacht einen Circulus vitiosus aus Knochenresorption, Kalziumfreisetzung, Hyperkalzämie, hyperkalzurie und erneuter Osteolyse. Der Circulus vitiosus führt, abhängig von der individuellen Knochenmasse und Verlustrate, nach unterschiedlicher Dauer zwangsläufig zur Osteoporose. Sexualhormonsubstitution durchbricht den Kreisprozess und beseitigt die negative Kalzium- und Knochenbilanz.
Östrogenentzug induziert ein "atherogenes", mit gesteigertem Koronarrisiko assoziiertes Lipoproteinprofil, Östrogensubstitution dagegen eine "protektive" Konstellation der Lipoproteine mit verringertem kardiovaskulärem Risiko. Diese Protektion ist nur teilweise über den Lipoproteinstoffwechsel erklärbar, da antiöstrogene Gestageneffekte bei Affen die antiatherogenen Östrogenwirkungen auch in Gegenwart eines atherogenen Lipoproteinprofils nicht verhindern. Nach neueren Befunden haben lipoproteinunabhängige Direktwirkungen der Östrogene auf arterielle Gefässe (positive Inotropie und Dilatation) ebenso grosse Bedeutung.
Die Substitution mit Sexualhormonen gehört zu den wichtigsten Fortschritten der Präventivmedizin in diesem Jahrhundert. Das Potential, insbesondere die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität dramatisch zu senken, wird bisher nur unzureichend genutzt. Auch wenn eine allgemeine Prävention gegenwärtig nicht realisierbar erscheint, sollten doch möglichst viele betroffene Frauen die Option erhalten, sich nach Information durch ihren Arzt für oder gegen die Substitution zu entscheiden.
Der Verdacht, Sexualhormontherapie könnte das Mammakarzinomrisiko begünstigen, wurde durch etwa 40 epidemiologische Untersuchungen bisher weder bestätigt noch sicher widerlegt. Die Ergebnisse sind insgesamt so widersprüchlich, dass eine generelle Erhöhung des Mammakarzinomrisikos durch Östrogene und/oder Gestagene gegenwärtig als Hypothese nicht akzeptiert werden kann. Gute Gründe sprechen eher für mammaprotektive Wirkungen der Sexualhormone. Eine definitive Klärung ist vom epidemiologischen Observationsstudien grundsätzlich nicht zu erwarten und dürfte, wenn überhaupt, nur durch kontrollierte und randomisierte Untersuchungen möglich sein.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern
After the menopause, a growing proportion of women will have a good chance to add three decades or more to their lifetime. They must decide whether to start long-term hormonal replacement therapy or to accept the risks of osteoporosis, fracture, cardiovascular disease, and a variety of psychological and physical problems as "natural" destiny. The syndrome of postmenopausal endocrine deficiency is a primary glandular insufficiency, which in principle requires substitution with the secretory product of the gland.
Postmenopausal osteoporosis and fractures are consequences of a pathological dysfunction of calcium metabolism. After estrogen withdrawal, the impaired hepatic and renal synthesis of calcitriol will result in a reduced intestinal resorption of calcium. Parathyroid hormone may initiate a vicious circle by acceleration of bone resorption, mobilization of bone calcium and a tendency to hypercalcemia. The failure to preserve circulating calcium due to "escape" from calcitonin and a decreased renal tubular back-resorption are followed by an loss of calcium from a "renal calcium leak", resulting in hypercalcuria. In order to maintain homeostasis, additional calcium is required, which will be supplied from accelerated bone resorption. Thus, the circle is closed by renewed osteolysis. The process is associated with accelerated bone turnover and a negative balance of calcium and bone. After a variable time interval which depends on the individual bone mass and rate of bone loss, these events will inevitably result in osteoporosis. Estrogen replacement will interrupt the circle, decelerate bone turnover, and re-establish a positive balance of calcium and bone.
Estrogen withdrawal also favors an "athrogenic' set of lipoproteins, which is strongly associated with increased coronary risk. Substitution with estrogens will favor a "protective" profile of lipoproteins and cut the cardiovascular risk to about one half. Progestogens, in particular the 17-alkylated 19-nor-steroids, may reduce the favorable effects of estrogens on lipoproteins in a dose-dependant manner; however, they do not impair the antiatherogenic estrogen effects, even in presence of an atherogenic profile of lipoproteins. Thus, these anti-estrogenic effects of progestogens, at least in nonhuman primates, do not have clinical significance.
The estrogen-induced cardiovascular protection cannot be exclusively explained by the effects on lipoproteins. There is also strong evidence of lipid-independant direct effects on arterial vessels, resulting in a positive inotropism and vasodilatation: therefore, a direct vascular action of estrogens may account for a major part of the total cardiovascular protection.
Hormonal replacement therapy is a mayor contribution to preventive medicine; however, it has been used insufficiently so far.
There is some concern that replacement therapy with estrogens or progestogens, either alone or in combination, might increase the risk of mammary cancer. Despite an abundane of epidemiological studies and of several large meta-analyses, the suspicion has as yet neither been confirmed nor disproved with certainty. But, the evidence from these studies is inconsistent and contradictory. Thus, in view of the data available, a generally increased risk of mammary cancer as a consequence of estrogen and/or progestogen treatment can presently not be accepted as a reasonable hypothesis. To the contrary, there is good evidence suggesting mamma-protective actions of replacement hormones, in particular of progestogens. The definite answer is not to be expected from any observational study but rather, if at all, from a randomized controlled trial.
Therapeutische Umschau Band 52, 1995, Heft 10 © Verlag Hans Huber AG, Bern