Therapeutische Umschau 5/98

Therapeutische Umschau 5/98
Aids

HIV-Diagnostik 1998
HIV-Diagnostics 1998

P. Erb¹, L. Matter²

Institut für Medizinische Mikrobiologie, Universität Basel¹
Institut für Medizinische Mikrobiologie, Universität Bern²

Zusammenfassung
Dank großer technischer Fortschritte hat sich die HIV-Diagnostik in den letzten Jahren wesentlich weiterentwickelt. Antikörpersuchtests der dritten Generation, die auch die frühen IgM- und IgA-Antikörper erfassen, haben das immunologische Fenster beträchtlich verringert. Die Bestimmung der Virusmenge im Blut ist heute allgemein verfügbar, sowohl zur diagnostischen und prognostischen Abklärung als auch zur Überwachung einer antiviralen Kombinationstherapie. Zum Nachweis einer HIV-Infektion wird primär der Antikörpersuchtest eingesetzt, der bei negativem Resultat und Verdacht auf eine Primoinfektion durch den HIV-1-p24-Antigen-Test ergänzt wird. Gemäß dem neuen Laborkonzept des Bundesamtes für Gesundheit erhält der Auftraggeber das Untersuchungsergebnis unverzüglich, ohne daß bei positivem Testausfall zusätzliche Analysen zur Bestätigung dieses Resultates abgewartet werden müssen. Die Bestätigung erfolgt in einer möglichst rasch entnommenen Zweitprobe (EDTA-Blut); dies erlaubt den Ausschluß einer Probenverwechslung und die Bestimmung des HI-Virus-Typus (1 oder 2). Die Messung der Viruskonzentration in der Zweitprobe dient zugleich der Bestätigung und als Ausgangspunkt zur Beurteilung des Ansprechens auf eine antivirale Therapie. Dieses Vorgehen erlaubt eine beschleunigte und kostengünstigere Diagnostik.

Summary
Due to considerable technical progress during the last few years the diagnosis of HIV-infection has been substantially improved. Third generation antibody screening assays, which also detect antibodies of the IgM and IgA type, have considerably narrowed the immunological window. The determination of the viral load in peripheral blood employing nucleic acid amplification techniques is now generally available and used for diagnostic and prognostic purposes as well as for the monitoring of antiviral therapy. To detect a HIV-infection the antibody screening assay is primarily used and complemented by the HIV-1 p24 antigen assay provided an early primary infection is suspected. In the latter case the antibody screening assay is often negative or indeterminate, while the p24 antigen assay is positive. According to the 1998 guidelines of the Federal Office for Public Health, the physician will be informed of the screening assay result without the need to await a confirmatory test in case of a reactive screening assay in the first sample. Confirmation, e.g. by immunoblot, will be done in a second blood sample which should be sent to the laboratory as soon as possible. EDTA-blood is recommended for this purpose, because it is best suited for quantification of plasma viremia, which has become a prerequisite for the institution and follow-up of antiretroviral treatment. The second sample will also serve to exclude false positive results due to clerical errors, and to determine the type of HIV, i.e. HIV-1 or HIV-2. The concept outlined should accelerate the availability of reactive test results to the physician and should reduce the cost of the diagnostic procedure.

Sexuelle Übertragung von HIV: Einfluß der potenten antiretroviralen Therapie
Sexual transmission of HIV - effect of potent antiretroviral treatment

P. L. Vernazza

Medizinische Klinik A für Innere Medizin, Kantonsspital St. Gallen

(Summary)

Zusammenfassung
Die antiretrovirale Therapie der HIV-Infektion führt heute zu einer deutlichen Verlängerung der Überlebenszeit von HIV-positiven Menschen. Schon 1991 wurde postuliert, daß eine umfassende Behandlung der HIV-positiven Bevölkerung infolge Verlängerung der Überlebenszeit einen paradoxen Effekt auf die Ausbreitung der Epidemie haben könnte. Das der Aussage zugrunde gelegte mathematische Modell ging dabei jedoch von der Annahme einer konstanten Infektiosität unter der Behandlung aus. Neuere Untersuchungen weisen auf einen gegenteiligen Effekt. Die antiretrovirale Behandlung dürfte zu einer deutlichen Reduktion der sexuellen Infektiosität und somit zu einem Rückgang von Neuansteckungen führen.

Summary
The recent progress of our understanding of the pathophysiology of human immunodeficiency virus (HIV) infection and the availability of new antiretroviral compounds has markedly improved the prognosis of patients infected with HIV. It has been postulated as early as 1991 that potent community-wide treatment of HIV infection could paradoxically lead to an increased spread of the HIV epidemic if treatment is not associated with a reduced infectivity of HIV. In the past few years, several groups have demonstrated a good correlation of the quantity of HIV present in semen with factors that are known to increase the likelihood of sexual transmission of HIV. A similar correlation has recently been demonstrated for the presence of HIV in female genital secretions. During the past year, a number of studies have demonstrated a marked effect of antiretroviral treatment on the shedding of HIV in the male and female genital tract, indicating a potential role of antiretroviral treatment for the prevention of HIV infection. Although potent antiretroviral therapy is beneficial on a public health basis, patients with no detectable virus in their blood or semen under treatment should not be considered non-infectious and patients should keep up with safer sex practices.

HIV-Postexpositionsprophylaxe inner- und außerhalb des Spitals
HIV postexposure prophylaxis (PEP) for health care workers (HCW) and for the general population

J. Jost

Abteilung Infektionskrankheiten und Spitalhygiene, Departement für Innere Medizin, Universitätsspital Zürich

(Summary)

Zusammenfassung
Verschiedene Arten von Expositionen mit HIV können mit unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten zu einer HIV-Infektion führen. Im Medizinalbereich beträgt das durchschnittliche Risiko einer HIV-Transmission nach einer Verletzung mit einem HIV-kontaminierten Gegenstand 0,3%. Abhängig von verschiedenen Faktoren kann dieses Risiko im individuellen Fall erheblich variieren. Dabei dürfte die Größe der inokulierten Virusmenge die Übertragungswahrscheinlichkeit am meisten beeinflussen. Da eine kurative Therapie fehlt, ist die Prävention von HIV-Expositionen die wichtigste Maßnahme zur Verhütung von HIV-Erkrankungen. Bei der sexuellen Übertragung steht mit den Barriere-Mitteln ein sehr wirksamer Schutz zur Verfügung. Im Medizinalbereich sind es Verhaltensmaßnahmen und Sicherheitsprodukte, die einen Schutz bieten. Aber trotz konsequenter Anwendung kommt es regelmäßig zu potentiellen HIV-Expositionen. In diesen Situationen kann eine rasch eingeleitete, medikamentöse Postexpositionsprophylaxe (PEP) nachgewiesenermaßen das Risiko einer HIV-Infektion vermindern. Es ist davon auszugehen, daß eine PEP auch bei den anderen Arten von HIV-Expositionen wirksam ist. Dementsprechend wird heute bei allen relevanten und nachgewiesenen HIV-Expositionen die rasche Aufnahme einer medikamentösen Prophylaxe empfohlen. Aufgrund der Wirksamkeit im therapeutischen Einsatz wird in der Regel eine Kombination von zwei Reversetranskriptase-Inhibitoren und einem Proteinase-Inhibitor verwendet. Die HIV-PEP ist kein Ersatz für die Prävention, es handelt sich um eine Art "Notfallprophylaxe" nach einem "Unfall". Die eingesetzten Medikamente weisen ein erhebliches Nebenwirkungspotential auf und die PEP ist mit erheblichen Kosten verbunden.

Summary
There is a low risk of infection with the human immunodeficiency virus (HIV) for HCW through exposure in the work place. The mean risk of infection with HIV after a percutaneous exposure is 0.3%. This risk can be considerably higher depending on various factors: for example, a deep percutaneous injury or the source patient being in an end stage of HIV infection. Despite compliance with adequate precautions, it is not always possible for HCW to avoid injuries. This fact has made intervention desirable after such exposure. Zidovudine (AZT) was available as the first effective drug for treatment of HIV infection. Also, animal experiments have shown efficacy in prophylactic use of zidovudine. Therefore, since the beginning of the 90's, there has been an increased use of postexposure prophylaxis with zidovudine for exposed HCW, and during this period of use more evidence has come up to show the efficacy of PEP. In fact, a large retrospective case-control study showed a 81% reduction of HIV transmission to exposed HCW in the zidovudine treated group after percutaneous exposure. Based upon this impressive evidence and other data which indicate the efficacy of PEP, postexposure prophylaxis has become a standard procedure in the health care setting after a significant exposure to HIV. A combination of three antiretroviral drugs, usually including a protease inhibitor, is used today. Based on our current pathogenetic understanding, PEP should be started as soon as possible after exposure to HIV. There are effective tools for preventing HIV transmission in the general population. However, these tools do not provide universal protection: rupture of condoms, needle sharing and unprotected intercourse with a HIV infected person are situations at risk of HIV transmission. In spite of a different mode of exposure when compared to the health care setting, PEP in timely application is believed to be efficacious. To date there is no controlled data to support PEP in such situations; however, PEP with a combination of antiretroviral drugs after anal, oral (with ejaculation) or vaginal intercourse and needle sharing with a HIV-positive partner is recommended for a minimum of two weeks. There are reservations in recommending PEP after unprotected sexual intercourse with a partner of unknown serostatus.

Notfallsituationen bei HIV-Infektion
Emergencies in HIV-infected patients

B. Burckhardt, M. Battegay

Medizinische Universitäts-Poliklinik, Kantonsspital Basel

(Summary)

Zusammenfassung
Notfälle im Rahmen einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) sind häufig. Die HIV-Infektion per se führt selten zu Notfallsituationen. Diese treten bei Immundefizienz auf und sind durch opportunistische Infektionen und Tumoren bedingt, die zu irreversiblen Schäden von wichtigen Organen führen können. Folgeerkrankungen der HIV-Infektion treten gehäuft bei zunehmender Immundefizienz auf, insbesondere bei einer CD4-Lymphozyten-Zahl unter 200/mm3. Nebenwirkungen der antiretroviralen Therapie führen bei einem Teil der Patienten zu leichten bis schweren Nebenwirkungen. Direkt HIV-assoziierte Notfälle im engeren Sinne kommen nicht vor, sind aber von differentialdiagnostischer Bedeutung.

Summary
Emergencies in HIV-infected patients are a common complication which may occur at any stage of the disease. Opportunistic infections may lead to irreversible damages of organs such as the brain, the eye or the lung. With the widely use of antiretroviral therapy side effects of reverse transcriptease inhibitors and proteinase inhibitors and drug interactions are frequent causes of severe symptoms such as nausea and diarrhoea or of complications such as anaemia or leucopenia. As with Non-HIV-associated emergencies empiric therapy may be necessary to treat patients to prevent severe organ damage.

Prophylaxe opportunistischer Infektionen bei HIV-infizierten Erwachsenen
Prevention of opportunistic infections in HIV-infected persons

Hj. Furrer, R. Malinverni

HIV-Sprechstunde, Medizinische Universitätspoliklinik, Inselspital, Bern

(Summary)

Zusammenfassung
Opportunistische Infektionen sind für einen Großteil der Morbidität und Mortalität bei HIV-Infizierten verantwortlich. Je nach mittels CD4-Lymphozyten gemessenem Stadium der Infektion müssen prophylaktische Maßnahmen individuell eingeführt werden. Möglichkeiten sind Expositionsprophylaxe, immunologische Prophylaxe mittels Impfungen und vor allem Chemoprophylaxe mit antimikrobiellen Substanzen. Einzelne Impfungen mit Lebendimpfstoffen sind bei HIV-Infektion kontraindiziert. Spezifische primärprophylaktische Maßnahmen wie Pneumokokkenimpfung bei allen HIV-Infizierten, die medikamentöse Primärprophylaxe der Pneumocystis-carinii-Pneumonie, der zerebralen Toxoplasmose und der Mycobacterium-avium-Infektion bei Patienten mit manifestem Immundefekt führen zu einem längeren Überleben und zu einer besseren Lebensqualität vieler HIV-Infizierter. Nach den meisten opportunistischen Infektionen muß eine lebenslange Sekundärprophylaxe durchgeführt werden. Angesichts der neuen antiretroviralen Kombinationstherapien muß die Indikation zu primär- und sekundärprophylaktischen Maßnahmen in Zukunft neu definiert werden.

Summary
Opportunistic infections have a major influence on morbidity and mortality in HIV-infected individuals. Prophylactic measures have to be introduced for each patient, corresponding to the stage of disease measured by CD4-lymphocyte count. They consist of exposure prophylaxis, vaccinations and especially chemoprophylaxis with antimicrobials. Some live vaccines are contraindicated in HIV infected patients. Pneumococcal vaccine for every patient and specific primary prophylaxis against pneumocystis carinii pneumonitis, cerebral toxoplasmosis and M.avium infection in patients with manifest immunodeficiency improve survival and quality of life of many patients. After most opportunistic infections, secondary lifelong antimicrobial prophylaxis is indicated. In future, indications of primary and secondary prophylaxis have to be redefined in the light of the new antiretroviral combination therapies.

Klinisch signifikante medikamentöse Interaktionen bei HIV-infizierten Patienten
Clinically relevant drug interactions in HIV-infected patients

M. Weisser, M. Battegay

Medizinische Universitäts-Poliklinik, Kantonsspital Basel

(Summary)

Zusammenfassung
Hochaktive antiretrovirale Kombinationstherapien, medikamtentöse Präventionen und Behandlungen von opportunistischen Infektionen und Tumoren bei HIV-infizierten Patienten haben zu einer Senkung von Morbidität und Mortalität geführt. Bei der beträchtlichen Anzahl verschiedener Medikamente, die oft gleichzeitig eingesetzt wird, ist die Wahrscheinlichkeit von Interaktionen hoch. Diese können synergistisch oder antagonistisch Absorption, Distribution, Metabolismus oder Elimination beeinflussen. Daneben gibt es seltener pharmakodynamische Interaktionen. Einer der wichtigsten Interaktionstypen betrifft das hepatische Zytochrom-P450-System, dessen Isoenzyme durch verschiedene Substanzen gehemmt oder induziert werden können. Additive und synergistische medikamentöse Interaktionen, die zu erhöhter Toxizität oder umgekehrt zu einem therapeutischen Nutzen führen können, sind ein klinisch relevantes Problem. In dieser Übersichtsarbeit werden die heute bekannten Interaktions-Mechanismen und deren klinische Auswirkungen aufgezeigt.

Summary
In recent years the availability of highly active antiretroviral therapies and prophylaxis and treatment of opportunistic infections in patients with HIV-disease have reduced morbidity and mortality. Many different drugs may be prescribed in a patient simultaneously. Therefore, the potential for interactions between different substances is increased. The possible mechanisms of drug interaction concern pharmakokinetics (absorption, metabolism, elimination) and pharmakodynamics. They can lead to significant changes in plasma concentrations and may affect efficacy and toxicity of a drug. One of the most important mechanisms of interaction is the inhibition or induction of the hepatic cytochrome P-450 enzyme system. All protease-inhibitors are metabolized by CYP450, mostly by the subunit 3A4. Proteinaseinhibitors are themselves very potent inhibitors of CYP4503A4 and increase the concentration of drugs metabolized this way. This article summarises the most important mechanisms of drug interactions and demonstrates the most frequent and clinical significant consequences.

Entscheidungsgrundlagen für die antiretrovirale Behandlung während der Schwangerschaft
Antiretroviral treatment during pregnancy - a help for making informed decision

R. Malinverni¹, Ch. Rudin²

HIV-Sprechstunde, Med. Universitätspoliklinik, Inselspital, Bern¹
Universitätskinderklinik, Kantonsspital, Basel²

(Summary)

Zusammenfassung
Heute stehen für die Behandlung von Erwachsenen mit einer HIV-Infektion hochwirksame Medikamentenkombinationen zur Verfügung. Die wachsenden Erkenntnisse über die Pathogenese der HIV-Infektion haben zu einem immer früheren Behandlungsbeginn mit zunehmend potenteren Kombinationen geführt. Die meisten der neuen Medikamente sind jedoch zur Zeit weder einzeln noch in Kombination für die Behandlung von Neugeborenen und von Kleinkindern zugelassen. Eine Monotherapie mit Zidovudin vermag, in geeigneter Form an schwangere Mütter und deren Neugeborene verabreicht, die vertikale Transmissionsrate um zwei Drittel zu reduzieren. Diese Monotherapie mit Zidovudin ist für HIV-infizierte Erwachsene aufgrund des aktuellen Wissensstandes jedoch obsolet. Während der Schwangerschaft müssen deshalb die Behandlung der Mutter und der Schutz des Feten/Neugeborenen sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Noch fehlen die wissenschaftlichen Grundlagen, die nötig wären, um dieses Dilemma abschließend lösen zu können. Eine Schwangerschaft an sich darf aber heute nicht mehr generell vom Einsatz einer wirksamen antiretroviralen Therapie abhalten. Der endgültige Entscheid über die antiretrovirale Behandlung während der Schwangerschaft - ob primär zur Behandlung der mütterlichen Infektion, zur Verminderung der vertikalen Übertragung oder für beides - muß, nach eingehender Information über Vor- und Nachteile dieser Therapien und mit entsprechender ärztlicher Begleitung, bei der schwangeren Frau liegen. Information und Begleitung muß unter Einbezug eines in Fragen der HIV-Infektion erfahrenen Arztes oder einer Ärztin erfolgen.

Summary
HIV-infected adults can now be offered highly active antiretroviral combination therapies. Major advances in understanding the pathogenesis of HIV-infection have led to earlier onset of treatment during the course of HIV infection. Most of the new antiretroviral drugs are not approved for use in newborns and infants. Zidovudine monotherapy during pregnancy, during labor and for the newborn, has been shown to reduce vertical HIV transmission by almost 70%. Zidovudine monotherapy is at present considered obsolete for the treatment of HIV-infected adults. Thus, during pregnancy, both the interests of the HIV-infected mother and the fetus/newborn must be taken into account. Clinical data to solve this dilemma are not available. In general, standard antiretroviral treatment should not be withheld from pregnant HIV-infected women, but prescription has to be the result of careful discussion of the risks and benefits of such treatment during pregnancy. The final decision about treatment, whether primarily for the mother, to reduce vertical transmission or both, has to be taken by the pregnant women. This discussion and information must involve physicians with important experience in the treatment of HIV-infected patients.

Die Schweizerische HIV-Kohortenstudie - Verbindung zwischen klinischer Forschung und ärztlicher Praxis
The Swiss HIV Cohort Study - a link between clinical research and patient care

M. Opravil¹, M. Rickenbach², B. Ledergerber¹

Abteilung Infektionskrankheiten und Spitalhygiene, Universitätsspital, Zürich¹
Institut universitaire de médecine sociale et préventive, Lausanne²

(Summary)

Zusammenfassung
Die Schweizerische HIV-Kohortenstudie (SHKS) erfaßt seit 1988 prospektiv epidemiologische, klinische und labormäßige Daten von HIV-infizierten Teilnehmern. Bis 31.12.97 wurden 9447 Patienten eingeschlossen mit einer gesamten Beobachtungszeit von 25584 Patienten-Jahren. Der Anteil Frauen beträgt 27,3% und hat in der letzten Zeit zugenommen. Ebenso haben seit etwa 1992 die heterosexuell infizierten Patienten anteilsmäßig zugenommen und stellten 1997 mit 35,6% die größte Gruppe neu registrierter Teilnehmer dar. Die Studie ist repräsentativ für die Schweiz, denn 73% der 5532 dem Bundesamt für Gesundheit gemeldeten AIDS-Fälle sind auch in der SHKS dokumentiert. Anhand der SHKS-Daten konnte kürzlich ein eindrücklicher Rückgang der Morbidität und der Sterblichkeit als Folge der besseren Therapien und prophylaktischen Behandlungen gezeigt werden. Daneben dient die SHKS als Basis für die Durchführung großer multizentrischer Studien, mit denen neue prophylaktische Behandlungen und in letzter Zeit zunehmend neue antiretrovirale Strategien untersucht werden. Durch die gesamtschweizerische Standardisierung der Diagnostik und der Therapie trägt die SHKS entscheidend zum hohen Niveau der Betreuung aller HIV-infizierten Personen bei. Dies zu erhalten und weiter zu erhöhen ist eine wichtige Aufgabe für die Zukunft. Ebenso ist die Erkennung akuter HIV-Infektionen von großer Bedeutung, denn bei diesen Patienten besteht die Hoffnung, daß durch einen frühen Therapiebeginn der weitere Verlauf der HIV-Infektion entscheidend gebessert wird.

Summary
The prospective Swiss HIV Cohort Study (SHCS) documents since 1988 epidemiological, clinical and laboratory data of HIV-infected participants. Until the end of 1997, 9447 patients with a total follow-up of 25584 patient-years have been included. The proportion of women is 27,3% and is rising. The proportion of heterosexually infected patients has been rising since 1992, this group was with 35,6% in 1997 the most frequent transmission category within the newly registered participants. The SHCS is representative for Switzerland since 73% of the 5532 nationwide registered AIDS cases are included in the study. Recently, the SHCS data could demonstrate an impressive reduction in morbidity and mortality due to the improvement in therapy and prophylaxis. The SHCS also serves as a basis for large multicenter studies that aim to evaluate new prophylactic treatments or new antiretroviral strategies. By introducing uniform guidelines for the diagnosis and the treatment of HIV infection, the SHCS has contributed significantly to the high quality of patient care, a goal that must be maintained and further improved in the future. Also important is the recognition of acute HIV infections because early treatment of such patients holds the promise to substantially improve the clinical course.

wwwadmin@HansHuber.com, 5. Mai 1998