Therapeutische Umschau 9/99

Therapeutische Umschau 9/99
Therapie von Hautkrankheiten

Fall 1: Entgleiste orale Antikoagulation mit sehr hohen INR-Werten und schlechtem Ansprechen auf perorales Vitamin K Cholestase als mögliche Ursache
Case 1: Very high INR values poorly responding to oral vitamin K in a patient under long-term oral anticoagulant treatment: Cholestasis as the possible cause

S. Fontana, S. Zeerleder, B. Lämmle

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital, 3010 Bern

Zusammenfassung

Der Fall eines 76jährigen Mannes mit Entgleisung der oralen Antikoagulation (unmeßbar hoher INR-Wert) wird vorgestellt und die möglichen Ursachen werden diskutiert. Wahrscheinlich war eine Cholestase mit verminderter Vitamin K-Resorption ursächlich beteiligt, wie das schlechte Ansprechen auf perorale Vitamin K-Gabe und die Korrektur des INR-Werts auf intravenöses Vitamin K1 nahelegen. Der Quick-Test (Synonyme: Thromboplastinzeit, «Prothrombin time») erfaßt das sogenannte extrinsische System und den gemeinsamen Weg der Gerinnung. Ein verminderter Quickprozentwert ist vieldeutig und muß bei Unklarheit durch Analyse der Einzelfaktoren abgeklärt werden: Präanalytische Fehler, Plasmaverdünnung bei gerinnungsfaktorenfreiem Volumenersatz, Verminderung der Vitamin K-abhängigen Faktoren (orale Antikoagulation, Vitamin K-Mangel), Lebersynthese-Störungen, disseminierte intravasale Gerinnung, isolierter Mangel von Faktor II, V, VII, X oder Fibrinogen, massive Heparin-Kontamination, sowie als physiologischer Befund beim Neugeborenen.

Summary

A 76-year-old man under long term oral anticoagulant treatment showed unclottable prothrombin time (PT) without overt bleeding. After oral administration of vitamin K1, PT remained severely prolonged and the patient was hospitalized. INR was 8.0 and responded to parenteral vitamin K. Cholestasis resulting in poor intestinal vitamin K resorption was assumed to have caused "overanticoagulation".
Quick test is a global clotting test for the extrinsic and common pathways of the coagulation system. Increased PT, i.e. decreased Quick percentage, may be due to different conditions and should if unexplained be further analyzed by assaying factors II, V, VII, X and fibrinogen. Preanalytical problems, plasma dilution with clotting factor-free volume replacement, decreased vitamin K-dependent clotting factors (oral anticoagulation, intoxication with certain rodenticides, vitamin K deficiency), impaired liver synthetic capacity, disseminated intravascular coagulation, or massive heparin contamination may cause prolonged PT. Newborns physiologically have longer PT and should receive vitamin K prophylaxis.

Fall 2: Rezidivierende Thromboembolien trotz oraler Antikoagulation bei einem 76jährigen Patienten Trousseau Syndrom
Recurrent thromboembolism despite adequate oral anticoagulation Trousseau's syndrome

M. Züger¹, F. Demarmels Biasiutti²

Zentrallaboratorien Thurgauische Kantonsspitäler, Münsterlingen¹
Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital, Bern²

(Summary)

Zusammenfassung

Wir berichten über einen 76jährigen Patienten, welcher trotz gut eingestellter oraler Antikoagulation mit Phenprocoumon rezidivierende Thrombosen erlitt bei leichtgradiger chronischer disseminierter intravasaler Gerinnung. Die Abklärungen ergaben das Vorliegen eines Bronchus-Karzinoms (Non small cell cancer of the lung, NSCCL) mit hilären und mediastinalen Lymphknotenmetastasen. Aufgrund der Assoziation von rezidivierenden Thrombosen, aktivierter Gerinnung und Tumorleiden wurde die Diagnose eines Trousseau Syndroms gestellt. Basierend auf Fallberichten aus der Literatur wurde die Therapie auf intravenöses Heparin gewechselt, welches die thrombotische Koagulopathie stoppte. Aus praktischen Gründen erfolgte dann eine Umstellung der Therapie auf subcutanes niedermolekulares Heparin in therapeutischer Dosierung, welches während 6.5 Monaten ebenso effektiv war und eine Alternative zur etablierten Therapie mit unfraktioniertem Heparin bei Trousseau Syndrom darstellen dürfte.

Summary

We report the case of a 76-year-old man with recurrent thromboses and low-grade chronic disseminated intravascular coagulation despite therapeutic oral anticoagulation with phenprocoumon. Work-up revealed a bronchial carcinoma (NSCCL) with hilar and mediastinal lymph node metastasis. The clinical condition was consistent with Trousseau's syndrome. Based on reports in the literature, the therapy was changed from phenprocoumon to intravenous unfractionated heparin (UFH), which was effective in controlling the thrombotic coagulopathy. For practical reasons, despite lack of established effectiveness in Trousseau's syndrome, therapy was switched to low-molecular-weight heparin (LMWH, nadroparine) in therapeutic dosage of 100 IU/kg body wt. subcutaneously 12 hourly. The patient remained free from further thromboembolic events during the last 6.5 months of his life. This case suggests that LMWH might be a convenient alternative to the established therapy with UFH in Trousseau's syndrome.

Fall 3: Hautnekrosen, Thrombozytopenie und tiefe Beinvenenthrombose unter subkutaner Thromboembolieprophylaxe mit Heparin: Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ II
Case 3: Skin necrosis, thrombocytopenia and deep leg vein thrombosis during prophylactic subcutaneous heparin administration Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) type II

H. Stricker, G. Mombelli

Ospedale La Carità, Locarno

(Summary)

Zusammenfassung

Am Beispiel einer Patientin, die nach sieben Tagen Heparinexposition eine tiefe Beinvenenthrombose, eine Thrombozytopenie und Hautnekrosen entwickelte, wird das Bild einer heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) Typ II vorgestellt, die vermutete Pathogenese erläutert und therapeutische Möglichkeiten aufgezeigt.

Summary

We present a 52-year-old woman who developed a heparin-induced thrombocytopenia type II (HIT II) with deep vein thrombosis, thrombocytopenia and skin necrosis 7 days after initiating subcutaneous prophylaxis with 2¥5000 U of unfractionated heparin. The platelet count fell from an initial value of 233 ¥ 109 /L to 57 ¥ 109 /L and normalized within 3 days after stopping heparin. Oral phenprocoumon was started, and her further course was uneventful. The pathogenesis and diagnosis of HIT II is illustrated, and the possible therapeutic options are discussed. To prevent this potentially lethal complication, it is important to begin oral anticoagulation on the first or second day of heparinization, and to stop heparin if the INR-value has been within a therapeutic range for 2 consecutive days. Platelet counts must be checked after 5 to 7 days of heparin therapy. In the case of suspected HIT II, a diagnostic test has to be performed, the heparin must be stopped, and an anticoagulation with either danaparoid or lepirudin is recommended.

Fall 4: Patientin mit rezidivierenden gastrointestinalen Blutungen bei akquiriertem Morbus von Willebrand
Case 4: A patient suffering from recurring gastrointestinal bleeding acquired von Willebrand's disease

G.M. Baerlocher, L. Leoncini-Franscini, W.A. Wuillemin, M. Furlan

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital, Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Bei der 61jährigen Patientin mit unauffälliger Vorgeschichte (insbesondere keine Blutungsneigung) häuften sich in den letzten 10 Jahren eindrückliche hospitalisationsbedürftige Gastrointestinalblutungen mit schweren Hämoglobinabfällen bis auf 50 g/l und konsekutivem Eisenmangel, wobei nie eine Blutungsquelle erfaßt werden konnte trotz Nachweis von positiven Hämokkulttesten. Labormässig zeigte sich ein schwerer von Willebrand Faktor-Mangel mit verkürzter Halbwertszeit des von Willebrand Faktors. Dies spricht für einen akquirierten von Willebrand Faktor-Mangel am ehesten im Rahmen eines immunologischen Geschehens. Weder eine immunsuppressive Therapie mit Steroiden noch mit Cyclophosphamid (Endoxan®) führte zur Normalisierung des von Willebrand Faktors oder einer Verbesserung der Blutungsneigung. Erst nach prophylaktischer Gabe des Fibrinolysehemmers Tranexamsäure (Anvitoff®) sistierten die symptomatischen Gastrointestinalblutungen trotz weiterem Absinken des von Willebrand Faktors.

Summary

A 61-year-old female without prior history of bleeding experienced several symptomatic episodes of gastrointestinal bleeding in the last few years. A source of gastrointestinal bleeding could not be found although several tests of occult blood in the stool were positive. Diagnostically, a significant deficiency of von Willebrand factor could be found due to a shortened half-life of the von Willebrand factor. This acquired von Willebrand factor deficiency most likely can be explained by an immunological mechanism (e.g. antibodies against von Willebrand factor). Neither an immunosuppressive therapy with steroids nor cyclophosphamide could normalize the von Willebrand factor and the bleeding continued. Only tranexamic acid (inhibiting fibrinolysis) could at last stop the symptomatic episodes of gastrointestinal bleeding despite the fact of decreasing von Willebrand factor.

Fall 5: Verlängerte Thrombinzeit bei einem Patienten mit multiplem Myelom
Case 5: Prolonged thrombin time in a patient with multiple myeloma

A. Bohler, M. Redondo, B. Lämmle

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital, Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Wir beschreiben einen 56jährigen Patienten mit multiplem Myelom und sehr ausgeprägter Paraproteinämie vom Typ IgG kappa. Der Gerinnungsstatus zeigte eine ungerinnbare Thrombinzeit und Reptilasezeit, eine relevante Blutungsneigung war nicht vorhanden.
Die Differentialdiagnose einer verlängerten Thrombinzeit umfaßt:
Hemmung des zugegebenen Thrombins durch exogenes Heparin, Hirudin, selten durch endogene zirkulierende Heparin-ähnliche Antikoagulantien oder durch erworbene Antikörper gegen (bovines) Thrombin,
Qualitative Fibrinogenstörungen (kongenitale und erworbene Dysfibrinogenämien),
Quantitative Fibrinogenstörungen (schwere Hypo- und Afibrinogenämie),
Störung der Fibrinpolymerisierung durch Fibrin-/Fibrinogen-Spaltprodukte, Paraproteine und Anti-Fibrin(ogen)-Antikörper.
Beim multiplen Myelom kann eine verlängerte Thrombinzeit selten durch endogene zirkulierende Heparin-ähnliche Glykosaminoglykane, Antikörper gegen Thrombin und häufiger durch Störung der Fibrinpolymerisierung durch gewisse Paraproteine bedingt sein. Die parallel zur Thrombinzeit ebenfalls ungerinnbare Reptilasezeit zeigte in unserem Fall, daß die Fibrinpolymerisation gestört war.

Summary

We describe a 56-year-old patient with multiple myeloma and very high paraprotein concentration (IgG kappa). Coagulation studies showed unclottable thrombin and reptilase times caused by impaired fibrin polymerization presumably due to the paraproteinemia. There was no obvious bleeding tendency.
The differential diagnosis of thrombin time prolongation includes
inhibition of the added thrombin by exogenous heparin, hirudin or seldom by endogenous heparin-like anticoagulants or by acquired (bovine) thrombin antibodies,
qualitative fibrinogen disorders (congenital and acquired dysfibrinogenemia),
quantitative fibrinogen disorders (severe hypo- and afibrinogenemia) and
delayed fibrin polymerization due to fibrin/fibrinogen degradation products, paraproteins and antibodies against fibrin(ogen).
In multiple myeloma, thrombin time prolongation may seldom be due to endogenous heparin-like anticoagulants or antibodies to thrombin and more frequently to impaired fibrin polymerization by paraproteins. Simultaneous reptilase time prolongation as present in this case hints to this latter possibility.

Fall 6: Zweijähriger Knabe mit rezidivierenden mukokutanen Blutungen Thrombasthenie Glanzmann. Die Rolle des Fibrinogenrezeptors (Glycoprotein IIbIIIa) in der Thrombozytenfunktion
Case 6: A 2-year-old boy with mucocutaneous bleeding Glanzmann's Thrombasthenia. The role of the fibrinogen-receptor glycoprotein IIbIIIa in platelet function

L. Alberio, A. Hirt

Hämatologisches Zentrallabor und Kinderklinik der Universität, Inselspital, Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Der Fall eines Patienten mit einer seit Geburt vorhandenen mukokutanen Blutungsneigung wird vorgestellt. Es wurde eine Thrombasthenie Glanzmann diagnostiziert. An diesem Beispiel werden wichtige Aspekte der Diagnostik und Therapie von Thrombozytenfunktionsstörungen beschrieben. Zudem werden die Thrombozytenbeteiligung im Blutstillungsvorgang sowie die Rolle des thrombozytären Fibrinogen-Rezeptors Glykoprotein IIbIIIa im Rahmen der primären Hämostase dargestellt.

Summary

We report the clinical history of a patient suffering from a mucocutaneous bleeding diathesis since his birth. Discussing this case of Glanzmann's thrombasthenia we present essential aspects of clinical approach, diagnostic procedures and management of patients with platelet dysfunctions. Furthermore, we summarize the current understanding of platelet involvement in the haemostatic process and we discuss the role of the fibrinogen receptor glycoprotein IIbIIIa.

Fall 7: APC-Resistenz häufigste familiäre Thrombophilie
Case 7: APC resistance the most frequent hereditary thrombophilia

S. Herren, B. Lämmle

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital, Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Es werden zwei Schwestern mit tiefer Venenthrombose, aufgetreten unter Einnahme oraler Kontrazeptiva, vorgestellt. Die Thrombophilieabklärung 1993 war unergiebig. Nach Entdeckung der APC-Resistenz, bedingt durch die Faktor V R506Q (FV Leiden)-Mutation in den Jahren 1993/1994, zeigte sich in der Nachuntersuchung eine homozygote FV Leiden-Mutation bei beiden Frauen.
Die APC-Resistenz ist die häufigste bisher bekannte hereditäre Thrombophilie. Die Diagnostik, Prävalenz und Bedeutung dieses Defektes werden kurz besprochen.

Summary

Two sisters having suffered from deep vein thrombosis while taking oral contraceptives are presented. Investigation for thrombophilia in 1993 was unrevealing. After the discovery of activated protein C (APC) resistance caused by the factor V R506Q (FV Leiden) mutation in 1993/1994, reinvestigation showed homozygous FV Leiden mutation in both sisters.
APC resistance is the most frequent hereditary thrombophilia known so far. Diagnosis, prevalence and clinical significance of this thrombophilic defect are shortly discussed.

Fall 8: Isoliert verlängerte aPTT mit anamnestischer hämorrhagischer Diathese Schwerer FXI-Mangel
Case 8: Isolated prolongation of the activated partial thromboplastin time in a patient with a bleeding history severe Factor XI deficiency

M. Redondo, M. Solenthaler, S. Zeerleder, W. A. Wuillemin

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Ein 47jähriger Patient mit einer Anamnese von mehreren Episoden von revisionsbedürftigen postoperativen Nachblutungen nach Tonsillektomie, Sakraldermoidexzision und einem retroperitonealen Hämatom nach Operation einer Blasenhalsstenose, wurde wegen eines mechanischen Ileus auf die Abteilung für Viszeralchirurgie überwiesen, wo die Indikation für eine notfallmäßige Laparotomie gestellt wurde. Die präoperative Abklärung zeigte eine verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) von 93 Sekunden (Norm: 4060 Sekunden), einen normalen Quickwert und eine normale Thrombinzeit. Im Mischversuch durch Zugabe von Normalplasma zum Patientenplasma normalisierte sich die aPTT, was mit einem Faktorenmangel vereinbar ist. Aufgrund der Anamnese und der verlängerten aPTT kommt differentialdiagnostisch ein Mangel an Faktor VIII, Faktor IX, Faktor XI oder ein von Willebrand Faktor-Mangel mit sekundär erniedrigtem Faktor VIII in Frage. Die Analyse der Gerinnungsfaktoren ergab einen schweren Faktor XI-Mangel von 4%. Unter Substitution mit frisch gefrorenem Plasma (FFP) konnte die Laparotomie ohne hämorrhagische Komplikationen durchgeführt werden.

Summary

A 47-year-old patient with several episodes of bleeding after tonsillectomy, after an excision of a sacral dermoid and after urinary tract surgery presented with a mechanical ileus and was admitted to the department of visceral surgery. Preoperative analysis revealed a prolonged activated partial thromboplastin time (aPTT) of 93 seconds (normal range: 4060 seconds), whereas the prothrombin time and thrombin time were normal. A mixture of 1 volume patient plasma and 1 volume normal plasma gave a normal aPTT, both before and after incubation of the plasma mixture at 37°C for 1 hour. The patient's history and the prolonged aPTT as the only abnormal clotting test indicated deficiency of either factor VIII, factor IX, factor XI or von Willebrand factor with consecutively diminished factor VIII. Laboratory analysis revealed a factor XI of 4% indicating severe factor XI deficiency. Laparotomy was successfully performed without any hemorrhagic complications under fresh frozen plasma substitution.

Fall 9: Eine 26jährige Frau mit splanchnischer Venenthrombose als Initialmanifestation einer Polycythaemia vera
Case 9: Splanchnic vein thrombosis as the initial manifestation of polycythemia vera in a 26-year-old woman

R. Escher, F. Demarmels Biasiutti

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Eine 26jährige Frau, nach notfallmäßiger Entbindung in der 33. Schwangerschaftswoche wegen eines HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets)-Syndroms, entwickelte postpartal eine Poplitealvenenthrombose, Lungenembolien sowie eine Pfortaderthrombose. Nach Abschluß der peroralen Antikoagulation während sechs Monaten fanden sich in der Thrombophilie-Abklärung ein Plasminogen-Mangel, ein vermindertes freies Protein S sowie (retrospektiv) eine APC-Resistenz bei heterozygoter FV R506Q (FV Leiden)-Mutation. Nach einer beschwerdefreien Zeit von 6 Jahren stellte man bei der Patientin anläßlich einer sonographischen Abklärung wegen Bauchschmerzen neu eine Leberzirrhose und ein in der MRI-Untersuchung bestätigtes Budd-Chiari-Syndrom fest. Die erneute hämatologische Abklärung führte schließlich zur Diagnose einer Polycythaemia vera. Die Assoziation von myeloproliferativen Syndromen mit splanchnischen Venenthrombosen ist gut bekannt und muß immer gesucht werden.

Summary

A 26-year-old woman, after cesarean section in the 33rd week of gestation, developed after delivery thrombosis of the popliteal vein, pulmonary embolism and thrombosis of the portal vein. After completion of a six month period of oral anticoagulation, laboratory investigations revealed diminished levels of plasminogen and free protein S antigen as well as APC-resistance due to heterozygous FV R506Q mutation. After six uneventful years, abdominal sonography and magnetic resonance examination, performed because of abdominal pain, showed liver cirrhosis with Budd-Chiari syndrome. Additional hematological investigations led to the diagnosis of polycythemia vera. Association of myeloproliferative disorders, mainly polycythemia vera, with splanchnic venous thrombosis is well known and should always be looked for

Fall 10: Eine Patientin mit isolierter Verlängerung der aPTT ohne Anamnese einer hämorrhagischen Diathese: schwerer hereditärer Faktor XII-Mangel
Case 10: A patient with an isolated prolongation of the activated partial thromboplastin time without a bleeding problem severe hereditary Factor XII deficiency

S. Zeerleder, L. Asmis, M. Redondo, I. Sulzer, B. Lämmle

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Bei einer Patientin ohne Blutungsneigung und ohne anamnestische Thromboembolien wurde auf Grund einer isoliert stark verlängerten aPTT bei normaler Thromboplastinzeit (Quick) und normaler Thrombinzeit ein schwerer Faktor XII (FXII)-Mangel diagnostiziert. Ein Mangel eines der Faktoren des Kontaktaktivierungssystems (FXII, Präkallikrein, hochmolekulares Kininogen) wird meist zufällig, z.B. anläßlich eines präoperativ durchgeführten Gerinnungsstatus, anhand einer isolierten Verlängerung der aPTT entdeckt. Ein partieller oder schwerer Mangel von Faktor XII, Präkallikrein oder hochmolekularem Kininogen ist nicht mit einer verstärkten Blutungstendenz assoziiert. Personen mit einem Faktor XI-Mangel können unter einer meist milden hämorrhagischen Diathese leiden, FVIII-Mangel (Hämophilie A, Autoimmunhämophilie, von Willebrand Krankheit) und FIX-Mangel (Hämophilie B) sind mit einer Blutungsneigung assoziiert, deren Schweregrad vom FVIII- bzw. FIX-Spiegel abhängt. Eine isolierte aPTT-Verlängerung durch ein Lupus Antikoagulans ist demgegenüber oft mit einer Neigung zu arteriellen und/oder venösen Thrombosen assoziiert. Bei einer isolierten Verlängerung der aPTT muß deshalb immer eine weiterführende Abklärung erfolgen.

Summary

By virtue of a severely prolonged aPTT with a normal thromboplastin time (prothrombin time) and a normal thrombin time, severe FXII deficiency has been diagnosed in a woman without a bleeding diathesis or a history of thromboembolic complications. A deficiency of a factor of the contact activation system (FXII, prekallikrein, high molecular weight kininogen) is usually diagnosed during routine coagulation tests demonstrating a prolonged aPTT. The severe and partial deficiency of FXII, of prekallikrein or high molecular weight kininogen is not associated with a bleeding tendency. In contrast, severely factor XI deficient subjects may suffer from a mild hemorrhagic diathesis, whereas FVIII deficiency (hemophilia A, autoimmune «hemophilia», von Willebrand disease) and FIX deficiency (hemophilia B) are associated with a bleeding tendency of varying severity , depending on the clotting activity of FVIII or FIX, respectively. An isolated prolongation of the aPTT due to a lupus anticoagulant, however, is frequently associated with arterial and/or venous thrombosis. Therefore, in case of a prolongation of the aPTT, its cause has to be determined.

Fall 11: Rezidivierende Hepatitis unter oraler Antikoagulation: Coumarin-induzierte Hepatitis
Case 11: Recurring hepatitis during oral anticoagulant treatment: Coumarin-induced hepatitis

J. A. Kremer Hovinga, W. A. Wuillemin

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Anhand eines Fallberichtes werden Nebenwirkungen der oralen Antikoagulation mit Coumarin-Derivaten diskutiert, wobei besonders auf das seltene Krankheitsbild der Coumarin-induzierten Hepatitis eingegangen wird. Wie alle medikamentös-induzierten Hepatitiden ist auch die Coumarin-induzierte Hepatitis eine Ausschlußdiagnose, muß aber beim antikoagulierten Patienten in die differentialdiagnostischen Überlegungen miteinbezogen werden.

Therapeutische Umschau, Band 56, 1999, Heft 9, © 1999 Verlag Hans Huber Bern

Summary

Coumarin hepatotoxicity resulting in a cholestatic or cytolytic hepatitis is a rare side effect in oral anticoagulant therapy, but has to be considered in any patient receiving coumarin treatment if hepatitis is diagnosed. Substitution with an other coumarin derivative is sometimes feasable, although cross-reactions between coumarin derivatives have been observed.

Fall 12: Lebenslängliche hämorrhagische Diathese bei einem jungen Mann mit ungerinnbaren Globaltesten der Gerinnung kongenitale Afibrinogenämie
Case 12: Life-long bleeding disorder in a young man showing unclottable coagulation tests Congenital afibrinogenemia

K. Peter, M. Furlan, B. Lämmle

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Die kongenitale Afibrinogenämie ist eine seltene autosomal rezessiv vererbte Hämostasestörung, bei welcher alle Globalteste der plasmatischen Gerinnung «ungerinnbar» ausfallen, die Thrombozytenaggregation im plättchenreichen Plasma abnorm ist und welche unbehandelt mit einer relevanten Blutungsneigung einhergeht. Aber auch die Substitutionsbehandlung mit Fibrinogen ist nicht problemlos, da unter Fibrinogensubstitution nicht selten thrombotische Komplikationen auftreten können.
Im folgenden wird die detaillierte Krankheitsgeschichte eines Patienten mit Afibrinogenämie diskutiert. Ohne Substitutionsbehandlung erlitt er eine Reihe von schweren Blutungen. Unter Fibrinogensubstitution entwickelte er nach operativer Behandlung einer Schenkelhalsfraktur trotz Heparinprophylaxe eine tiefe Venenthrombose mit multiplen Lungenembolien.

Therapeutische Umschau, Band 56, 1999, Heft 9, © 1999 Verlag Hans Huber Bern

Summary

Congenital afibrinogenemia is a rare autosomal recessive hemostatic disorder leading to unclottable global coagulation tests. Furthermore, it is associated with abnormal platelet aggregation and with severe bleeding episodes if untreated. Surprisingly, thrombotic complications may be observed quite frequently in afibrinogenemic patients following replacement of fibrinogen.
A case of congenital afibrinogenemia is described in a patient who suffered from severe bleeding episodes in the absence of replacement therapy but developed a deep vein thrombosis with multiple pulmonary emboli after fibrinogen replacement and surgical treatment of a hip fracture, despite conventional heparin prophylaxis.

Fall 13: Tiefe Beinvenenthrombose bei erworbener Thrombophilie Hyperhomozysteinämie als Folge einer nicht bekannten Zöliakie
Case 13: Deep leg vein thrombosis due to acquired thrombophilia Hyperhomocysteinemia caused by hitherto undiagnosed celiac disease

J. A. Kremer Hovinga, G. Baerlocher, W. A. Wuillemin, M. Solenthaler

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Im Rahmen einer Thrombophilieabklärung wurde bei einer Patientin eine Eisenmangelanämie in Kombination mit einer milden, sekundären Hyperhomozysteinämie bei Folsäuremangel und tief normalem Vitamin B12-Spiegel gefunden und aufgrund gezielter, weiterer Abklärungen die Diagnose einer bisher nicht bekannten Zöliakie gestellt. Die milde Hyperhomozysteinämie, ein erst seit einigen Jahren bekannter Risikofaktor sowohl für arterielle als auch venöse thromboembolische Ereignisse, war unter adäquater Therapie reversibel. Eine Thrombophilieabklärung kann, wie in diesem Fall einer sekundären Hyperhomozysteinämie, korrigierbare Risikofaktoren ergeben.

Therapeutische Umschau, Band 56, 1999, Heft 9, © 1999 Verlag Hans Huber Bern

Summary

Today hyperhomocysteinemia is a well known and important risk factor for arteriosclerotic vascular and venous thromboembolic disease with a high prevalence in the general population. Elevation of plasma homocysteine levels are caused either by genetic defects in the enzymes involved in homocysteine metabolism or by nutritional deficiencies of vitamin cofactors (folate, vitamin B12, vitamin B6). A number of other factors may influence homocysteine metabolism, such as several disease states and medications. It has been demonstrated, that supplementation of folate, vitamin B12, or vitamin B6 can correct mild and moderate hyperhomocysteinemia.

Fall 14: Verminderter Quickprozentwert, akquirierter Faktor X-Mangel, Gelenksblutung und Hautblutungen: Amyloidose
Case 14: Prolonged prothrombin time, acquired factor X deficiency, hemarthrosis and skin bleeding Amyloidosis

A. Bohler, B. Lämmle

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Wir beschreiben den Fall einer 68jährigen Patientin, welche im April 1994 spontan einen Hämarthros am rechten Ellenbogengelenk erlitt. Eine Neigung zu kutanen Ekchymosen bestand seit Sommer 1993. Die damals gefundenen tiefen Quickprozentwerte um 4050% ohne Korrektur nach prolongierter Gabe von Vitamin K wurden erst 1994 abgeklärt. Die Gerinnungsanalysen zeigten einen isolierten Faktor X (FX)-Mangel ohne Nachweis eines zirkulierenden FX-Inhibitors. Dies suggerierte die Diagnose einer systemischen Amyloidose, welche retrospektiv anhand der ein Jahr zuvor entnommenen Dünndarmbiopsien bestätigt wurde.
Wegen einer Amyloidose-bedingten beidseitigen Hüftkopfnekrose und beidseitiger stark schmerzhafter Schenkelhalsfraktur mußte die Patientin im Juni 1994 operiert werden und verstarb vier Wochen später nach mehrfachen Blutungskomplikationen.
Ein isolierter FX-Mangel kann hereditär bedingt sein, sollte aber immer auch an eine systemische Amyloidose denken lassen. Die mögliche hämorrhagische Diathese bei Amyloidose ist nicht nur durch den FX-Mangel, sondern auch durch die Amyloidablagerung in den (kleinen) Blutgefäßen bedingt (akquirierte vaskuläre hämorrhagische Diathese).

Therapeutische Umschau, Band 56, 1999, Heft 9, © 1999 Verlag Hans Huber Bern

Summary

A 68-year-old woman suffered from spontaneous hemarthrosis of the right elbow joint in april 1994. Cutaneous ekchymoses had been noted since summer 1993. Prothrombin time was prolonged (Quick percentage 4050%) and was not corrected by prolonged administration of vitamin K. Coagulation studies showed isolated factor X (FX) deficiency without circulating FX inhibitor. This suggested the diagnosis of systemic amyloidosis which was retrospectively confirmed in small bowel biopsy specimens obtained one year before.
Bilateral femoral head necrosis and femoral neck fracture due to amyloidosis, necessitated orthopedic surgery. The patient died four weeks postoperatively after several episodes of bleeding complications.
Isolated FX deficiency may be hereditary but should in the clinical context also evoke the diagnosis of systemic amyloidosis. The possible bleeding tendency associated with amyloidosis is not attributable to acquired FX deficiency alone, but may also be caused by amyloid deposition in the microvasculature leading to acquired vascular hemorrhagic diathesis.

Fall 15: Chronische, blutungsbedingte Eisenmangelanämie bei Morbus Osler
Case 15: Chronic bleeding anemia and Osler's disease

S. Fontana, B. Lämmle

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Der Krankheitsverlauf eines älteren Mannes mit einer chronischen, blutungsbedingten Anämie bei Morbus Osler mit rezidivierender Epistaxis wird vorgestellt. Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (Rendu-Osler-Weber-Krankheit) ist eine seltene Erkrankung, die zu den kongenitalen vaskulären hämorrhagischen Diathesen gehört, und die durch Bildung von Teleangiektasien in der Haut und in den Schleimhäuten und von arteriovenösen Fisteln im Lungenkreislauf, in der Leber und im Zentralnervensystem charakterisiert ist. Die mögliche Pathogenese, die Klinik und die Differentialdiagnose werden kurz vorgestellt. Die Therapiemodalitäten sind nicht etabliert und richten sich nach der klinischen Erfahrung: Eisensubstitution und bei Bedarf Erythrozytenkonzentrat-Transfusionen zur Behebung der chronischen Blutungsanämie, Aminokapronsäure oder Tranexamsäure als Antifibrinolytika oder eine Kombination aus Östrogenen und Gestagenen als systemische Prophylaxe für die rezidivierenden Blutungen; Kauterisierung oder Photokoagulation, kathetertechnische Methoden zur Ausschaltung von größeren arterio-venösen Shunts, z. B. in der Lunge, oder chirurgische Eingriffe zur Sanierung der einzelnen Läsionen werden mit variablem Erfolg angewandt.

Therapeutische Umschau, Band 56, 1999, Heft 9, © 1999 Verlag Hans Huber Bern

Summary

We report the history of a 77-year-old man with Osler-Weber-Rendu disease (hereditary hemorrhagic telangiectasia) who suffered from recurrent epistaxis and chronic bleeding anemia for many years. Hereditary hemorrhagic telangiectasia is a rare congenital disease, that is characterized by telangiectases of the nasal and oral mucosa, the gastrointestinal tract and the skin. Arteriovenous malformations of the lung and the brain may be present. The genetic and pathologic features, the clinical manifestations and the differential diagnosis are shortly presented. The management is not validated by controlled studies and is mainly based on clinical experience. It involves supportive therapy with iron supplementation and erythrocyte transfusions, if needed, for chronic bleeding anemia, aminocaproic acid, tranexamic acid or oestrogen-progesterone therapy to prevent mucosal bleeding, cauterisation, photocoagulation, transcatheter embolotherapy or surgery to treat the vascular abnormalities.

Fall 16: D-Dimer-Bestimmung bei Verdacht auf tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie
Case 16: Use of D-dimer assay in suspected deep vein thrombosis or pulmonary embolism

C. Caliezi¹, D. Holtz¹, W. A. Wuillemin²

Angiologische Abteilung, Medizinische Klinik, Kantonsspital, 5001 Aarau¹
Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital, 3010 Bern²

(Summary)

Zusammenfassung

D-Dimere sind Abbauprodukte des quervernetzten Fibrins nach fibrinolytischer Spaltung durch Plasmin. D-Dimere können im Plasma oder im Vollblut mittels gegen Epitope des D-Dimers gerichteter monoklonaler Antikörper nachgewiesen werden. Erhöhte D-Dimer-Werte finden sich bei Patienten mit tiefer Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE), aber auch z.B. bei Patienten mit Infektionen, malignen Tumoren oder Herzinsuffizienz. Die Bestimmung der D-Dimere hat sich als früher Abklärungsschritt in der Diagnostik venöser Thromboembolien (TVT/LE) etabliert. Die hohe Sensitivität verschiedener ELISA-Teste ermöglicht es, die Diagnose einer TVT oder LE zuverlässig auszuschließen, falls die Konzentration der D-Dimere unterhalb einer kritischen Schwelle (sog. cut-off) liegt. Bei ambulanten Patienten gelingt es so, in rund 30% der Fälle mit Hilfe eines gut validierten Testes eine venöse Thromboembolie auszuschließen und auf weitere diesbezügliche Untersuchungen zu verzichten.

Therapeutische Umschau, Band 56, 1999, Heft 9, © 1999 Verlag Hans Huber Bern

Summary

Cleavage of crosslinked fibrin by the fibrinolytic enzyme plasmin leads to the formation of fibrin degradation products, among them D-dimers. D-Dimer can easily be measured in plasma or in whole blood by means of monoclonal antibodies directed against epitopes of the D-dimer fragment. Elevated plasma levels of D-dimers are characteristic for patients with venous thromboembolism (DVT, PE), but occur also in patients with infectious diseases, malignant neoplasms and heart failure. Given the high sensitivity of ELISA D-dimer assays with respect to venous thromboembolism it is possible to reliably rule out DVT or PE when the plasma concentration of D-dimer is below the cut-off level. Thus, it is possible to rule out DVT in about 30% of outpatients with suspected venous thromboembolism by the measurement of D-dimer-concentration with a validated assay avoiding further diagnostic procedures.

Fall 17: Schwere Blutungen, Lymphozytose und leukoerythroblastäres Blutbild disseminierte intravasale Gerinnung bei metastasierendem Prostatakarzinom und chronisch lymphatischer Leukämie
Case 17: Severe bleeding complications, lymphocytosis and leukoerythroblastosis disseminated intravascular coagulation in a patient with metastasizing carcinoma of the prostate and chronic lymphocytic leukemia

M. Solenthaler, B. Lämmle

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Blutungskomplikationen bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) stehen meist in Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie, bedingt entweder durch eine direkte Verdrängung der Megakaryopoese bei diffuser Knochenmarksinfiltration oder durch einen vermehrten peripheren Verbrauch im Rahmen einer (sekundären) Immunthrombozytopenie. Eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) gehört nicht zum Spektrum hämatologischer Komplikationen einer CLL.
Das hier geschilderte Fallbeispiel eines Patienten mit schweren Blutungskomplikationen, labormäßigen Zeichen einer DIC und neu entdeckter CLL ließ eine Ursache der DIC vermissen. Das leukoerythroblastäre Blutbild lieferte den Schlüssel zur Diagnose eines metastasierenden Prostatakarzinoms, welches durch die Knochenmarksbiopsie bestätigt wurde und als Trigger für die DIC verantwortlich war.

Therapeutische Umschau, Band 56, 1999, Heft 9, © 1999 Verlag Hans Huber Bern

Summary

Hemorrhagic complications in CLL are most often related to thrombocytopenia either due to decreased megakaryopoiesis caused by diffuse lymphocytic bone marrow infiltration or to increased peripheral platelet consumption by platelet autoantibodies (immune thrombocytopenia), both being typical manifestations of the disease. Disseminated intravascular coagulation (DIC) does not belong to the spectrum of CLL-related complications. In the case here reported with DIC and newly diagnosed CLL, the leukoerythroblastic blood changes hinted to bone marrow infiltration by another neoplastic process in addition to CLL. Bone marrow biopsy revealed infiltration by metastatic carcinoma of the prostate in addition to that by CLL, the former being responsible for triggering severe DIC leading to fatal intracranial bleeding.

Fall 18: 32jährige Patientin mit systemischem Lupus Erythematodes, Thrombozytopenie und ischämischem zerebrovaskulärem Insult sowie Antiphospholipid-Antikörpern
Case 18: A 32-year-old woman with systemic lupus erythematosus, thrombocytopenia, ischemic cerebrovascular stroke and antiphospholipid antibodies

V. Rigamonti Wermelinger, F. Demarmels Biasiutti

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Wir beschreiben eine junge Patientin mit systemischem Lupus Erythematodes, der sich anfänglich mit einer schweren Thrombozytopenie und hochtitrigen Antiphospholipidantikörpern manifestierte. Die Throm-bozytopenie blieb therapierefraktär. Im Verlauf erlitt die Patientin einen ischämischen zerebrovaskulären Insult.
Wir diskutieren anhand dieses Falles die Klinik und Therapie des Antiphospholipid-Antikörper-Syndroms, welches in erster Linie durch das Auftreten von rezidivierenden Thromboembolien geprägt ist.

Therapeutische Umschau, Band 56, 1999, Heft 9, © 1999 Verlag Hans Huber Bern

Summary

We report a young woman suffering from systemic lupus erythematosus complicated by severe thrombocytopenia and high-level antiphospholipid antibodies. Thrombocytopenia was refractory to any therapy. In the course of the illness the patient developed an ischemic cerebrovascular stroke.
We discuss the clinical features of the antiphospholipid antibody syndrome being primarily characterized by recurrent thromboembolism and address the appropriate prophylactic measures to avoid recurrent events.

Fall 19: 46jährige Frau mit multiplen Hämatomen und Zungengrundblutung: Phenprocoumon-Intoxikation
Case 19: A woman with multiple hematomas and tongue bleeding: Intoxication with phenprocoumon

K. Kriz-Kozak, B. Lämmle

Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Wir berichten über eine Patientin, die uns für eine Hämostase-Abklärung bei tiefem «Spontanquickprozentwert» mit multiplen Hämatomen und einer gefährlichen Zungengrundblutung zugewiesen wurde.
Bei der Patientin fand sich ein sehr tiefer Quickprozentwert bei einer starken Erniedrigung der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und normalem Faktor V und Fibrinogen.
Differentialdiagnostisch kam in Abwesenheit einer Cholostase, einer Malabsorption und Antibiotika-Therapie nur die Einnahme eines Vitamin K-Antagonisten in Frage. Die Patientin war drei Jahre vorher wegen einer postoperativen Lungenembolie mit Phenprocoumon (Marcoumar®) behandelt worden. Sie hat die bewußte Einnahme oraler Antikoagulantien mehrmals verneint. Die Bestimmung von Phenprocoumon/Warfarin zeigte dann eine stark erhöhte Konzentration von Coumarinen im Plasma. Bei Verdacht auf akzidentelle Intoxikation wurde daraufhin eine Parallelbestimmung bei der Patientin und ihrem im gleichen Haushalt wohnenden Sohn durchgeführt. Dabei wurde sowohl bei der Patientin wie überraschenderweise auch bei ihrem Sohn ein positiver Nachweis von Phenprocoumon/Warfarin im Plasma erbracht.

Therapeutische Umschau, Band 56, 1999, Heft 9, © 1999 Verlag Hans Huber Bern

Summary

A 46-year-old nurse complaining of multiple hematomas including bleeding into the tongue was referred for hemostasis evaluation. A very low Quick percentage value, i.e. a severely prolonged prothrombin time, with severely depressed vitamin K-dependent coagulation factors (FII:C, FVII:C, FX:C) and normal FV:C and fibrinogen level was found. In the absence of cholestasis, malabsorption and broad-spectrum antibiotic therapy, ingestion of vitamin K antagonists was suspected. Three years previously, she had been on oral anticoagulant treatment with phenprocoumon (Marcoumar®) for postoperative pulmonary embolism. She denied having voluntarily ingested anticoagulant drugs. A high plasma level of coumarins was found. To exclude accidental ingestion, the patient`s son living in the same household was tested as well. Surprisingly, a low level of coumarin was found also in his plasma. We suspect that the patient voluntarily intoxicated herself and gave a low dose of coumarin anticoagulant to her son as well.

Fall 20: Ein Kleinkind mit Nabelschnur- und intrakranieller Blutung Schwerer Faktor XIII-Mangel
Case 20: A child with umbilical cord bleeding and intracranial hemorrhage Severe Factor XIII deficiency

N. von der Weid, M. Furlan, I. Siegenthaler, B. Lämmle

Abteilung für pädiatrische Hämatologie-Onkologie und Hämatologisches Zentrallabor der Universität, Inselspital, Bern

(Summary)

Zusammenfassung

Aus der Beschreibung einer schweren hämorrhagischen Diathese bei einem jungen Kind und einer kurzen Übersicht werden die Genetik, Epidemiologie, Pathophysiologie, Klinik und Laboranalytik des Faktor XIII-Mangels erläutert.
Die auffälligen klinischen Symptome mit Blutungen seit der Neonatalzeit (Nachblutung nach Nabelschnurabfall), dann schwere, lebensbedrohliche intra-kranielle Blutungen im Kleinkindesalter lassen die Diagnose klinisch stark vermuten. Die Schwierigkeiten der Labordiagnostik (falsch normale Screeningteste) werden vorgestellt und es wird unterstrichen, daß die Gerinnungsanalysen bei klinischem Verdacht wiederholt werden müssen, einschließlich der quantitativen FXIII-Bestimmung, wenn die Screeningteste die klinische Vermutung nicht bestätigen. Die Diagnose des FXIII-Mangels ist aufwendig, hat aber wichtige therapeutische Konsequenzen. Sobald sie steht, sollen die Patienten unter eine Dauersubstitution mit FXIII-Konzentrat gestellt werden: diese Behandlung ist einfach durchzuführen und sehr wirksam.

Therapeutische Umschau, Band 56, 1999, Heft 9, © 1999 Verlag Hans Huber Bern

Summary

Based on the description of a severe bleeding disorder in a young child a short overview on the genetics, the epidemiology, the pathophysiology, the clinical manifestations and the laboratory diagnosis of factor XIII deficiency is presented. The impressive clinical signs with bleeding starting in the neonatal period (prolonged bleeding from the umbilical cord), followed by severe, life-threatening episodes of intracranial hemorrhages should raise the clinical suspicion of FXIII deficiency.
Difficulty of laboratory diagnosis is stressed. The importance of repeating initially negative screening tests and of performing a quantitative FXIII assay in the presence of strong clinical suspicion is strengthened. The diagnosis of factor XIII deficiency is difficult but has important therapeutic consequences: patients with documented severe deficiency should be put on regular substitution with factor XIII concentrates. Appropriately timed periodic infusions of such factor XIII concentrates enable patients to live normal lives, free from catastrophic bleeding episodes.

wwwadmin@HansHuber.com, 13. September 1999