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Hämatologisches Zentrallabor der Universität Inselspital, Bern, Schweiz
(Summary)
Zusammenfassung
Homozystein, eine sulfhydrierte Aminosäure, ist das demethylierte Derivat von Methionin und ein wichtiger Metabolit für verschiedene Stoffwechselwege. Da das Homozystein potentiell toxisch ist, wird seine Konzentration durch verschiedene Regelmechanismen tief gehalten. Eine schwere Hyperhomozysteinämie (> 100 mmol/l) findet sich bei der Homozystinurie. Eine milde (15-30 mmol/l) oder intermediäre (> 30-100 mmol/l) Hyperhomozysteinämie ist die Folge verschiedener hereditärer Enzymdefekte und/oder erworbener Mangelzustände von Folsäure, Vitamin B12 oder Vitamin B6. Die Hyperhomozysteinämie gilt heute als etablierter Risikofaktor für venöse und arterielle thromboembolische Erkrankungen. So fand sich ein Homozysteinwert über der 95sten Perzentile assoziiert mit einem rund 2-3fach erhöhten relativen Risiko für eine tiefe Beinvenenthrombose und für eine Lungenembolie. Ebenso ist eine milde Hyperhomozysteinämie mit einem rund 2-4fach erhöhten relativen Risiko für kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und peripher-arterielle Erkrankungen assoziiert. Es werden verschiedene Mechanismen diskutiert, welche für die thrombogene Wirkung der Hyperhomozysteinämie verantwortlich sein könnten. Die Gabe von Vitaminen, wie Folsäure, Vitamin B12 und Vitamin B6, führt in praktisch allen Fällen zu einer Normalisierung des Homozystein-Plasmaspiegels. Klinische Interventionsstudien, welche untersuchen, ob die durch Vitamin-Gabe erreichte Senkung des Homozystein-Plasmaspiegels auch zu einer Senkung der vaskulären Morbidität und Mortalität führt, sind nun dringend angezeigt.
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 151 - 155, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Homocysteine is a sulfur-containing amino acid intermediate involved in two metabolic pathways, in the remethylation to methionine and in the transsulfuration to cysteine. Severe hyperhomocysteinemia (> 100 mmol/l) is found in congenital homocystinuria. Moderate (15-30 mmol/l) or intermediate (> 30-100 mmol/l) hyperhomocysteinemia is caused by defects in genes encoding for enzymes of homocysteine metabolism or by inadequate intake of those vitamins that are involved in homocysteine metabolism (folic acid, cobalamin, and vitamin B6). Today, hyperhomocysteinemia should be considered an important risk factor for atherosclerotic vascular and venous thromboembolic diseases. Homocysteine-plasma levels above the 95th percentile were found to be associated with a 2 to 3-fold elevated relative risk for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Moreover, mild hyperhomocysteinemia has been shown to be associated with a 2 to 4-fold increased relative risk for coronary artery disease, cerebrovascular disease, and peripheral arterial occlusive disease. Several mechanisms have been proposed by which hyperhomocysteinemia contributes to atherogenesis and thrombogenesis. Several studies have shown that hyperhomocysteinemia can be corrected by supplementation of folic acid, cobalamin and vitamin B6. Clinical trials are urgently needed which investigate the preventive effect of supplementation of these vitamins on thrombotic diseases.
Key words
Homocysteine metabolism, hyperhomocysteinemia, arterial thrombosis, venous thrombosis
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 151 - 155, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Internal Medicine, Angiology and Atherosclerosis Section, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Perugia, Italy
(Summary)
Zusammenfassung
Hintergrund: ELISA Techniken konnten die Existenz von zirkulierenden
Formen von ICAM-1 VCAM-1 und E-Selectin nachweisen, die die endotheliale
Adhäsion von Leukozyten vermitteln. In dieser Studie wird untersucht,
ob sich erhöhte Werte für zirkulierende Adhäsionsmoleküle
bei Patienten mit chronischer venöser Insuffizienz und venöser
Stase finden.
Patienten und Methoden: Vor, während und nach Gehen wurden Blutproben
aus der Vena saphena von Patienten mit chronischer venöser Insuffizienz
entnommen. Zehn Patienten hatten eine Varikose (Gruppe 1), zehn weitere
eine Insuffizienz des tiefen Venensystems (Gruppe 2); dazu wurden zehn Gesunde
untersucht. Es wurden die Leukozytenzahlen, die löslichen Spiegel von
ICAM-1, VCAM-1 und E-Selectin bestimmt.
Ergebnisse: Nach dem Gehen verminderte sich in Gruppe 2 die Leukozytenzahl
signifikant (p < 0,01), ICAM-1 und VCAM-1 stiegen signifikant an (p <
0,01). Während der Erholungsphase blieben diese Unterschiede signifikant.
In Gruppe 1 und bei den Gesunden fanden sich zu keinem Zeitpunkt signifikante
Veränderungen.
Schlußfolgerung: Die anhaltend hohen Spiegel von zirkulierenden Adhäsionsmolekülen
können zur gestörten Mikrozirkulation beitragen, die trophische
Störungen bei diesem Krankheitsbild verursachen kann.
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 156 - 159, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Background: Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) techniques have
detected the existence of circulating forms of intercellular adhesion molecule-1
(ICAM-1), vascular endothelial adhesion molecule-1 (VCAM-1) and E-selectin,
all of which mediate leucocyte-endothelial adhesion. This study determined
whether circulating cell adhesion molecules were increased in patients with
chronic venous insufficiency (CVI) which causes venous stasis.
Patients and methods: Before and after walking and upon recovery blood samples
were drawn from the saphenous vein in 20 CVI patients: 10 with varicose
veins (group 1), 10 with deep venous insufficiency (group 2). 10 healthy
controls were enrolled. The total leucocyte count and the soluble levels
of ICAM-1, VCAM-1 and E-selectin were determined.
Results: After walking, the total leucocyte count decreased significantly
(p < 0.01) only in group 2 and sICAM-1 and sVCAM-1 increased significantly
(p < 0.01). Upon recovery, these significant differences remained in
group 2. No significant modification was observed at any stage of the study
in group 1 or in the control group.
Conclusions: These results suggest persistently high levels of circulating
adhesion molecules may contribute to worsen microvascular perfusion, which
leads to the onset of trophic damage in CVI.
Key words
Adhesion molecules, chronic venous insufficiency
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 156 - 159, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Departments of Vascular and Cardiovascular Surgery1 and Physiology2, Justus-Liebig-Universität Gießen, Germany and Department of Vascular Surgery3, Universitätsspital Zürich, Switzerland
(Summary)
Zusammenfassung
Hintergrund: Die klinische Beobachtung einer deutlichen Verminderung
der Wundexsudation während der Lokaltherapie von venösen Ulcera
mit Faktor XIII ließ uns die Hypothese aufstellen, daß dieses
Enzym möglicherweise einen Einfluß auf Veränderungen der
vaskulären Permeabilität hat.
Methode: Für die experimentellen Untersuchungen wurden Endothelzellen
der Schweineaorta bis zur Konfluenz auf porösen Filtern kultiviert.
Die Monolayer-bedeckten Filter wurden dann in ein zwei-Kompartment-Modell
gegeben, so daß ein artefizielles luminales und abluminales Kompartment
entstand. Zur Untersuchung des Einflusses von Faktor XIII auf die endotheliale
Barrierefunktion wurde der Durchfluß von trypanblau-markiertem Albumin
durch den Monolayer spektrophotometrisch bestimmt.
Ergebnisse: Monolayer, die mit Faktor XIII inkubiert wurden, zeigten eine
signifikante Verminderung (n = 10, p < 0.05) der Permeabilität im
Vergleich zur Kontrolle. Dieser Effekt war nicht von anderen Serumfaktoren
abhängig. Ein Teil dieses Effektes ist auf das Vorhandensein von Albumin
zurückzuführen, das als Stabilisator im Fibrogammin®HS enthalten
ist.
Schlußfolgerung: Obwohl der zugrundeliegende Effekt zur Zeit noch
nicht gänzlich geklärt ist, kann mit den Untersuchungen belegt
werden, daß man mit dem Faktor XIII eine Verminderung der endothelialen
Permeabilität erzielen kann, was möglicherweise bei der Heilung
von venösen Ulcera von Bedeutung ist.
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 160 - 163, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Background: The clinical observation of distinct reduction of wound secretion
tendency during treatment of venous leg ulcer with topically applied factor
XIII let us speculate that this enzyme may be involved in modulation of
vascular permeability.
Methods: For experimental study porcine aortic endothelial cells were cultured
on filter membrane to confluent monolayer. Endothelial covered filters then
were used in a two-compartment modell creating an artificial luminal and
abluminal compartment. To investigate the influence of factor XIII on endothelial
barrier function, we measured the flux of trypan blue-labeled albumin through
endothelial monolayers by spectrophotometer.
Results: Monolayers that were exposed to factor XIII showed a distinct (n
= 10, p < 0.05) decrease of albumin flux in contrast to control. This
effect was not dependent on serum substrates. Partially, the permeability
reducing effect was due to a certain amount of albumin that is a stabilizing
component of Fibrogammin®HS.
Conclusion: Although the mechanism is unclear at the moment, we conclude
that reduction of endothelial permeability can be achieved by factor XIII
which may play an important role in wound healing of venous leg ulcer.
Key words
Factor XIII, barrier function, endothelial permeability, venous ulcer, albumin flux
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 160 - 163, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Departments of Radiology1 and Neuropathology2, Philipps University Marburg, Germany
(Summary)
Zusammenfassung
Hintergrund: Vaskuläre glatte Muskelzellen (VSMC) spielen unter
anderem eine wichtige Rolle in der Entwicklung restenotischer Läsionen.
Obwohl einiges über die auslösenden Ereignisse bekannt ist, die
zur Entwicklung der Restenose führen, ist wenig über die Regulation
der Zellfunktionen bekannt. Ziel dieser Studie war es, die Genexpression
von VSMC nach Stimulation mit unterschiedlichen Wachstumsfaktoren zu untersuchen.
Material und Methoden: RNA wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten von stimulierten
Zellen und Kontrollzellen isoliert. Für die Stimulation verwendeten
wir Wachstumsfaktoren (PDGF-AA, PDGF-BB, bFGF) und den NO-Donator Natriumnitroprussid
(SNP). Die Genexpression der Zellen wurde mittels einer nicht-radioaktiven
RNA Fingerprint Methode (RNA arbitrarily primed polymerase chain reaction,
RAP-PCR) und Gelelektrophorese analysiert. Polymorphe Fragmente wurden sequenziert
und weiter analysiert.
Ergebnisse: Mit der RAP-PCR wurden unterschiedliche Bandenmuster zwischen
stimulierten und unstimulierten Zellen gefunden. Die Sequenzen von fünf
Fragmenten zeigten eine hohe Homologie zu bekannten humanen Gensequenzen
(Serin-Methyl-Transferase, DUTT1, Laminin B2, ein kürzlich beschriebener
Translationsregulator (p97) und eine humane, sequenzierte Expressionsetikette
(expressed sequence tag). Die vermehrte Expression des Laminin B2 Gens und
die verminderte Genexpression von p97 konnte mittels reverser Transkriptions
PCR bestätigt werden.
Zusammenfassung: RAP-PCR ist als Methode zur Analyse der differentiellen
Genexpression von VSMC in vitro geeignet. Die Gene für Laminin B2 und
p97 werden nach Stimulation mit Wachstumsfaktoren in bovinen VSMC differentiell exprimiert.
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 164-168, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Background: Vascular smooth muscle cells (VSMC) play an important role
in the development of restenotic lesions. However, regulation of proliferation,
migration, and matrix synthesis of these cells is still poorly understood.
The aim of this study was to analyze gene expression of differently stimulated
bovine VSMC.
Material and methods: RNA was isolated from stimulated bovine VSMC after
different time periods. For stimulation we used growth factors (platelet-derived
growth factors PDGF-AA, PDGF-BB, basic fibroblast growth factor) and a nitric
oxide donating drug (sodium nitroprusside). Gene expression of stimulated
and control cells was analyzed by non-radioactive RNA fingerprinting (RNA
arbitrarily primed polymerase chain reaction, RAP-PCR) and standard gel
electrophoresis. Polymorphic fragments were sequenced and further characterized.
Results: By RAP-PCR we detected changes in the RNA fingerprint pattern of
stimulated cells compared with unstimulated cells. Sequences of five fragments
out of 12 showed high homology to known human genes (serine-methyl-transferase,
DUTT1, laminin B2, a newly cloned translational regulator (p97), and a human
expressed sequence tag). For laminin B2 we could confirm an upregulation
after stimulation with growth factors at 1 and 6 hours and after stimulation
with SNP at 1 hour in comparison to controls. For p97 we could show a downregulation
after stimulation with SNP, bFGF and PDGF-BB but not PDGF-AA.
Conclusion: RAP-PCR is well suited for analysis of VSMC gene expression
in vitro. The laminin B2 and p97 gene are differently expressed after growth
factor stimulation in bovine VSMC.
Key words
Gene expression, growth factors, nitric oxide, restenosis, smooth muscle cell
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 164-168, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Institute of Clinical and Experimental Medicine, Prague, Czech Republic
(Summary)
Zusammenfassung
Hintergrund: Einer der Hauptrisikofaktoren für Atherosklerose stellt
ein erhöhter Serumcholesterinspiegel dar. Die Hypercholesterinämie
wird sowohl durch äußere, also auch durch genetische Faktoren
beeinflußt. Das Enzym Hydroxymethylglutaryl-Coenzyme A (HMG-CoA) Reduktase
spielt eine wichtige Rolle in der Cholesterinsynthese. Wir vermuten, daß
sich der (TTA)n Repeat-Polymorphismus im Gen der HMG-CoA Reduktase auf den
Serumcholesterinspiegel auswirkt.
Patienten und Methoden: Der (TTA)n-Repeat-Polymorphismus in der Nachbarschaft
der Alu-Sequenz des HMG-CoA Reduktase Gens wurde mit Hilfe der Polymerase
Kettenreaktion gemessen. Als Probanden wurden aus einer Gruppe von 2000
Kindern, für die der Serumcholesterinspiegel in einer vorherigen Studie
bestimmt worden war, insgesamt 168 Kinder ausgewählt, von denen 82
aus der Hoch- [HCG] und 86 der Niedrig- [LCG] Cholesterin Gruppe stammten.
Ergebnisse: Eine signifikant höhere Frequenz des Genotypes "Allel
10 + geradzahlige Allele" wurde in der HCG gefunden (43,9% in der HCG
vs. 24,4% in der LCG, p < 0,025). Es wurden keine Unterschiede in der
Frequenz des Genotypes "Allele 10 + ungeradzahlige Allele" und
"Ohne Allel 10" gefunden. Darüber hinaus konnte keine Beziehung
zwischen dem untersuchten Polymorphismus und den Lipidparametern innerhalb
der HCG oder LCG gefunden werden.
Zusammenfassung: Der (TTA)n Repeat-Polymorphismus im HMG-CoA Reduktase Gen
ist neben bereits bekannten ein weiterer genetischer Faktor, der eine Prädisposition
für einen hohen Cholesterinspiegel darstellen kann.
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 169-171, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Background: Hypercholesterolaemia is one of the main risk factors of
atherosclerosis. Both environmental and genetic factors have been implicated
in the development of hypercholesterolaemia. The enzyme hydroxymethylglutaryl-coenzyme
A (HMG-CoA) reductase plays an important role in cholesterol synthesis.
Thus we supposed that polymorphisms in this gene could influence cholesterolaemia.
Patients and methods: Using PCR, we measured the (TTA)n repeat polymorphism
near the Alu sequence of the gene for HMG-CoA reductase in two groups of
children selected from opposite ends of the cholesterolaemia distribution
curve obtained from measuring cholesterolaemia in 2000 children. Eighty-two
children in high- and eighty-six children in low-cholesterolaemic groups
participated on the study.
Results: A significant difference was found in the frequencies of the genotypes
of the 10+ odd alleles (43.9% in high-cholesterolaemic children vs 24.4%
in low-cholesterolaemic children p < 0.025). No differences were demonstrated
in the frequencies of other genotypes (allele 10 + even and without allele
10). No associations between lipid parameters and genotypes or genotype
subgroups within the group of high- and low-cholesterolaemic children were
found.
Conclusion: The (TTA)n repeat polymorphism in the gene for HMG-CoA reductase
could be another genetic marker that plays a role in the genetic determination of cholesterolaemia.
Key words
Cholesterolaemia, HMG-CoA reductase
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 169-171, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Departments of Internal Medicine I1 and Medical Biostatistics2, University of Heidelberg, Germany,
Serbio Research Laboratory3, Gennevilliers, France, Hoechst Marion Roussel4, Frankfurt am Main, Germany
(Summary)
Zusammenfassung
Hintergrund: Bei Diabetikern wird eine endotheliale Dysfunktion u.a.
durch eine vermehrte Albuminausscheidung reflektiert, die durch eine ACE-Hemmer-Behandlung
reduziert werden kann. Bis jetzt sind jedoch keine Daten bekannt, welche
einen endothelzellprotektiven Effekt durch Bestimmung eines Endothelzellmarkers
belegen.
Patienten und Methoden: Der Einfluß einer Behandlung mit dem ACE-Hemmer
Ramipril auf die Progression von Endothelzellschäden bei Diabetikern
wurde in einer offenen, nicht-randomisierten, prospektiven Pilotstudie über
einen Zeitraum von 18 Monaten durch Bestimmung des Verlaufs des Plasma-Thrombomodulinspiegels
(Plasma-TM) untersucht. In die Studie wurden insgesamt 87 Patienten eingeschlossen,
die zu Beginn eine Urin-Albuminkonzentration (UAK) unter 100 mg/l aufwiesen.
46 Patienten wurden nicht mit Ramipril behandelt (Kontrollgruppe), 41 Patienten
wurden mit Ramipril behandelt. Die Teilnahme an dieser Studie beeinflußte
nicht die Behandlung bezüglich Blutglukosespiegel, Blutdruck oder diätetische
Maßnahmen. Zu Studienbeginn waren beide Gruppen bezüglich Diabetesdauer,
diabetischen Komplikationen, vaskulären Risikofaktoren, body mass index,
antidiabetischer und antihypertensiver Medikation, Blutzuckerkontrolle,
Triglyzeridspiegel und HDL-Cholesterinspiegel, UAK und Plasma-TM vergleichbar.
Das Alter, der arterielle Blutdruck und das Gesamtcholesterin waren in der
mit ACE-Hemmer behandelten Gruppe signifikant höher.
Ergebnisse: Nach einer Beobachtung von 18 Monaten zeigte sich in der Kontrollgruppe
ein signifikanter Anstieg der UAK (UAK = 10,48 mg/l, p = 0,03) und des Plasma-TM
(TM = 3,06 ng/l, p = 0,009), während sich in der anderen Gruppe ein
Rückgang der Albuminurie (UAK = -7,44 mg/l, p = 0,01) und des Plasma-TM
zeigte (TM = -4,78 ng/l, p = 0,001). Trotz einer ähnlichen Diabetes-
und Blutdruckkontrolle in beiden Gruppen war eine Senkung der UAK und des
Plasma-TM nach Ablauf des Beobachtungszeitraums nur in der mit Ramipril
behandelten Gruppe zu beobachten. In einer multiplen Regressionsanalyse
war eine ACE-Hemmer-Behandlung der stärkste Prädiktor (p = 0,0001)
für einen Abfall der UAK und des Plasma-TM.
Schlußfolgerung: Plasma-TM könnte einen nützlichen Marker
darstellen, um die Effizienz von Medikamenten hinsichtlich eines endothelzellprotektiven
Effektes zu evaluieren. Um diese Hypothese zu überprüfen, sind
weitere Untersuchungen in Form einer randomisierten plazebokontrollierten
Doppelblindstudie nötig.
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 172-180, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Background: In diabetic patients endothelial dysfunction is reflected
by an increased urinary albumine excretion, which can be reduced by ACE-inhibitors.
No data are available showing a endothelial-protective effect by determining
a marker reflecting endothelial cell-damage.
Patients and methods: The effect of angiotensin converting enzyme inhibitor
(ACEI) (ramipril) treatment on the progression of endothelial cell damage,
- assessed by measurement of plasma-thrombomodulin (TM), - was investigated
in an open, non randomized, prospective pilot study over a period of 18
months in diabetic patients. 87 patients with an urinary albumin concentration
(UAC) below 100 mg/l at baseline were included. 46 patients were treated
without ACEI and served as a control group, 41 patients were treated with
ACEI. Participation in this study did not affect intensity in the treatment
of blood glucose, blood pressure or diet. At study entry both groups were
comparable with respect to duration of diabetes, diabetic complications,
vascular risk factors, body mass index, medications used to treat diabetes,
presence of hypertension, glycemic control, tryglycerides, HDL cholesterol,
creatinine, UAC and plasma-TM. Age, blood pressure, and total cholesterol
were significantly higher in the ACEI group, compared with the control group.
Results: After a follow up of 18 months a significant increase in UAC (UAC
= 10.48 mg/l, p = 0.03) and plasma-TM (TM = 3.06 ng/l, p = 0.009) was observed
in the control group, while in the ACEI treated group a decrease in albuminuria
(UAC = -7.44 mg/l, p = 0.01) and plasma-TM (TM = -4.78 ng/l, p =
0.001) was seen. Despite a similar approach in hypertension and diabetes
control in both groups, UAC and plasma-TM decreased after 18 months only
in the ACEI treated group. Treatment with ACEI was the strongest predictor
(p=0.0001) indicating decrease of UAC and plasma-TM (multi regression analysis).
Conclusion: Plasma-thrombomodulin might be a useful marker for assessing
the efficacy of drugs potentially protecting the vessel wall. While the
present study was a open, non randomized study, further investigation is
necessary to proof the hypothesis in a randomized, placebo-controlled, double-blind study.
Key words
Diabetes mellitus, angiotensin converting enzyme inhibitor, thrombomodulin, endothelium, microvascular diabetic complications, diabetic nephropathy
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 172-180, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Departments of Internal Medicine I, Division of Infectious Disease1, and
Internal Medicine II, Division of Medical Angiology2, University of Vienna, Austria
(Summary)
Zusammenfassung
Hintergrund: Stickstoffmonoxid wird von der NO-Synthase in verschiedenen
Geweben aus der Aminosäure L-Arginin hergestellt und dürfte als
endogener Mediator eine wichtige Rolle bei der Vasodilatation spielen. Ziel
der Studie war die Bestimmung von Nitrat, das Abbauprodukt von Stickstoffmonoxid,
im Serum von Patienten mit peripherer arterieller Verschlußkrankheit.
Patienten und Methoden: 20 Patienten mit peripherer arterieller Verschlußkrankheit
(PAVK) im Stadium IIb und je zehn Patienten im Stadium III und IV wurden
in die Studie inkludiert. Blutabnahmen zur Bestimmung von Nitrat-Serumkonzentrationen
wurden bei Aufnahme nach Nahrungskarenz durchgeführt, und die Messung
erfolgte mittels HPLC. Die Kontrollgruppe bestand aus 14 im Alter und Risikoprofil
zur Studiengruppe passenden Personen.
Ergebnisse: Es fanden sich signifikant höhere Nitratkonzentrationen
in allen PAVK Stadien verglichen zur Kontrollgruppe [Stadium IIb: 6.65 ±
1.58 mmol/l; Stadium III: 6.94 ± 1.85 mmol/l, Stadium IV: 7.05 ±
1.16 mmol/l; Kontrollgruppe: 4.41 ± 1.24 mmol/l]. Zwischen den einzelnen
PAVK-Stadien konnte kein signifikanter Unterschied errechnet werden. Weder
Diabetes mellitus, Hochdruck noch Nikotinkonsum waren mit erhöhten
Nitratkonzentrationen assoziiert.
Schlußfolgerungen: Die vorliegenden Daten legen nahe, daß Stickstoffmonoxid
an der gegenregulatorischen Vasodilatation bei Patienten mit peripherer
Verschlußkrankheit beteiligt ist. Die Herkunft des Stickstoffmonoxids
bleibt allerdings unbekannt.
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 181-184, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Background: Nitric oxide (NO), an endogenous product of L-arginine oxidation,
seems to account for the vasodilatatory effect of the endothelium-derived
relaxing factor. It was the aim of the present study to measure serum nitrate
concentrations, the degradation product of nitric oxide in patients with
peripheral arterial occlusive disease (PAOD).
Patients and methods: 20 patients with PAOD in Fontaine stage IIb, 10 patients
in stage III and IV respectively were included in the study. Serum samples
for determination of nitrate were taken at admission after fasting overnight.
Nitrate concentrations were determined using a recently developed high performance
liquid chromatography which allows direct measurement of nitrate. The control
group comprised 14 age and risk factor matched volunteers.
Results: We found significantly increased nitrate concentrations in patients
with PAOD compared to the control group [stage IIb: 6.65 ± 1.58 mmol/l;
stage III: 6.94 ± 1.85 mmol/l, stage IV: 7.05 ± 1.16 mmol/l;
control: 4.41 ± 1.24 mmol/l], however no significance was calculated
within the different PAOD groups. There was no association of either diabetes
mellitus, hypertension and smoking behaviour with increased nitrate levels.
Conclusion: These data might indicate that NO might be involved in adaptive
vasodilatation already in the early phase of the disease. The source of
nitrate in PAOD patients, however, remains unclear.
Key words
Serum nitrate, L-arginine
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 181-184 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Department of Clinical and Experimental Medicine - Internal Medicine, Angiology and Atherosclerosis1 Institute of Nuclear Medicine2, University of Perugia, Italy, Department of Nuclear Medicine3, University of Vienna, Austria
(Summary)
Zusammenfassung
Hintergrund: Die Reinjektion autologer 131I-markierter low-density lipoprotein
(LDL) gefolgt von einer Gefäßszintigraphie wurde zur Untersuchung
lipidhaltiger Plaques angewandt. Über frühe Plaquestadien bei
Hypertonikern stehen noch keine Informationen zur Verfügung.
Patienten und Methoden: 10 Männer (4 Raucher, mittleres Alter 56 ±
8 Jahre) mit früher Atherosklerose der Carotiden (mono- oder bilateral;
Intima-Mediadicke von 1.5-3.5 mm, definiert mittels Ultraschall) wurden
untersucht. Alle Patienten waren normolipämisch, hatten eine primäre
Hypertonie und wurden mit Diuretika behandelt. 6 gesunde Männer (3
Raucher; mittleres Alter 54 ± 9 Jahre) mit normalem Blutdruck und
Blutfetten dienten als Kontrolle.
Ergebnisse: Hot spots wurden an den Lokalisationen früher Atherosklerose
bei 7 Patienten beobachtet, aber bei keinem Patienten der Kontrollen. Positive
Kinetikkurven wurden bei 4 Patienten vorgefunden. Die Läsions-Hintergrundraten
waren nicht signifikant unterschiedlich.
Schlußfolgerungen: Die vaskuläre Lipoproteinaufnahme bei Hypertonikern
tritt offensichtlich relativ spät und nur begrenzt auf; das Aufnahmemuster
dürfte von der Plaquezusammensetzung abhängen.
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 185-189, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Background: The reinjection of autologous 131I-labelled low-density lipoprotein
(LDL) followed by vascular scintigraphy has been used to investigate lipid-containing
plaques, but no information is available on the early stages of plaques
in hypertensives. Vascular scintigraphy after re-injection of autologous
131I-labelled LDL was used to investigate early atherosclerotic lesions
visualized by sonography in the carotid arteries of patients with hypertension.
Patients and methods: 10 male patients (4 smokers; mean age 56 ±
8 years;) with early carotid atherosclerosis (mono- or bilateral; intima-media-thickness
ranging from 1.5 to 3.5mm) as shown by sonography were studied. All these
normolipemic patients suffered from primary hypertension and were treated
with diuretics. As controls 6 healthy male subjects (3 smokers; mean age
54 ± 9 years;), with normal blood pressure and lipid pattern were
recruited.
Results: Hot spots appeared in the areas with early atherosclerosis in 7
patients, while none were seen in controls. Positive kinetic curves were
observed in 4 patients. No significant differences emerged in the target/non-target
ratios.
Conclusions: Vascular lipoprotein uptake in hypertensive patients is apparently
late and rather limited; the uptake pattern may depend on plaque composition.
Key words
Vascular imaging, 131I-low-density lipoprotein (LDL), hypertension, early carotid artery lesions
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 185-189 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Department of Surgery, Aichi Prefectural College of Nursing, Nagoya, Japan
(Summary)
Zusammenfassung
Hintergrund: Bei der Kompressionsbehandlung wurde die Bedeutung der Druckstärke
betont. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Auswirkungen von Körperhaltung
und Bewegungen während des Tragens von Kompressionsstrümpfen an
verschiedenen Stellen an den Beinen zu untersuchen.
Patienten und Methoden: Bei 16 Freiwilligen wurde der Druck gleichzeitig
an fünf verschiedenen Stellen an den Beinen im Liegen, Sitzen, Stehen,
beim Gehen, Laufen, während Kniebeugeübungen und im Sitzen mit
Hilfe eines Luftpolsteranalysators bestimmt. Der Druck wurde jeweils unter
drei verschiedenen experimentellen Bedingungen gemessen: bei Verwendung
beinlanger, einen Druckgradienten aufweisenden Kompressionsstrümpfe,
mit Schaumstoffgummipolstern unter den elastischen Strümpfen sowie
nach Entfernen sowohl der elastischen Strümpfe als auch der Kompressionspolster.
Ergebnisse: Wenn die Strümpfe getragen wurden, wurde in proximaler
Richtung ein Druckgradient der Reihenfolge nach vom Liegen bis hin zum Laufen
beobachtet. Bei gleichzeitiger Verwendung von Postern war der Druck im Liegen
an allen Stellen wesentlich höher und der Druckgradient wurde ebenfalls
der Reihenfolge nach vom Liegen bis hin zum Laufen aufrecht erhalten. Allerdings
war der Druck bei Verwendung der Polster an der Tibia sowohl im Liegen als
auch im Sitzen wesentlich höher als am M. gastrocnemius, während
im Stehen keine wesentlichen Unterschiede zwischen diesen beiden Stellen
beobachtet wurden. Eine deutliche Druckzunahme am Fußgelenk, am Gastrocnemius
und an der Kniekehle wurde beim Sitzen sowohl mit als auch ohne Verwendung
der Polster unter den Strümpfen beobachtet, während an der Tibia
ein signifikanter Druckabfall beobachtet wurde.
Schlußfolgerung: Der durch elastische Strümpfe ausgeübte
Druck ändert sich entsprechend der Haltungen und Bewegungen. Darüber
hinaus variierte der Druck auch zwischen den verschiedenen Stellen.
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 190-194, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Background: In compression therapy, the importance of the degree of pressure
has been emphasized. The aim of this study was to examine the influence
of posture and exercise on the compression at different sites of the leg.
Patients and methods: In 16 normal volunteers, the pressure was determined
simultaneously at 5 sites on the leg during lying, sitting, standing, walking,
running, knee-bending exercise and squatting using an air pack type analyzer.
Pressure was measured under 3 experimental conditions: with a thigh-length
gradient stocking, with foam rubber pads included under the elastic stocking,
and after removal of both elastic stocking and compression pads.
Results: When the stocking was worn, a pressure gradient was observed in
the proximal direction during the sequence from the supine position to running.
When the pads were included, the pressure in the supine position was significantly
elevated at all sites examined, and the graduated pressure drop was also
maintained from supine position to running. However, the pressure at the
tibia was significantly higher than that at the gastrocnemius in both supine
and sitting positions when the pads were used, while no significant difference
was observed between both sites in the standing position. A marked increase
in pressure at the ankle, gastrocnemius, and hollow of the knee was observed
during squatting when the stocking was worn either with or without pads,
while a significant decrease in pressure was observed at the tibia.
Conclusion: The pressure exerted by elastic stockings varies with the posture
and exercise. Furthermore, the changes in pressure vary from site to site.
Key words
Elastic stockings, compression pads, interface pressure, sclerotherapy
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 190-194, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Department of Surgery, Tampere University Hospital1, and School of Public Health2, Tampere University, Finland
(Summary)
Zusammenfassung
Hintergrund: Abschätzung von Einflüssen und Risikoindikatoren
von Venenthrombosen in den unteren Extremitäten.
Patienten und Methoden: In dieser prospektiven, populationsbezogenen fünfjährigen
Follow-up- Studie der Geburtenjahrgänge 1929, 1939 sowie 1949 wurden
Fragebogen an sämtliche Einwohner von Tampere, Finnland, verschickt.
Im ersten Durchgang beteiligten sich 5568 Befragte und im zweiten 4903.
Die Beteiligung lag bei 83 respektive 88%.
Ergebnisse: Eine Phlebothrombose trat in 140 Fällen per 100000 Personensjahren
auf. In einer univariaten Analyse war das Auftreten einer Phlebothrombose
statistisch mit Krampfadern, Hormonbehandlungen, Herzversagen und arteriellen
Durchblutungsstörungen der unteren Gliedmassen assoziiert. In der multivariaten
Analyse konnten Varikose, arterielle Durchblutungsstörung und Hormontherapie
als Risikofaktoren identifiziert werden.
Zusammenfassung: Die Studie bestätigt, dass die Inzidenz von Phlebothrombosen
in Finnland nahe bei der anderer westlicher Populationen liegt. Präexistente
Krampfadern, Hormonbehandlung sowie arterielle Durchblutungsstörungen
der unteren Gliedmassen sind voneinander unabhängige Risikofaktoren.
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 195-198, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Background: To estimate the incidence and associated risk indicators
of deep venous thrombosis (DVT) in the lower extremities.
Patients and methods: A population-based 5-year follow-up study with self-administered
questionnaire. The study included 5568 persons at the beginning, with a
follow-up of 17005 person-years. A questionnaire was sent to all residents
in the city of Tampere, Finland, born in 1929, 1939 and 1949. In the first
survey the number of participants was 5568 and in the second questionnaire
4903. The participation rates were 83% and 88%.
Results: The incidence of DVT was 140 per 100000 person-years. The life-time
prevalence of DVT was 3.1%. In a univariate analysis, the appearance of
a new DVT during the follow-up time (incidence) was statistically significantly
associated with pre-existing varicose veins, sex-steroid therapy, heart
failure and arterial insufficiency in the lower limbs. In multivariate analysis
varicose veins, arterial insufficiency in the lower limbs and sex-steroid
therapy remained as significant risk factors associated with DVT.
Conclusions: The study confirms that the incidence of DVT in Finland is
close to the estimates in other Western populations. Pre-existing varicose
veins, sex-steroid therapy and arterial insufficiency in the lower limbs
are independent risk factors for DVT in our population-based study.
Key words
Aortic aneurysm, vena cava abnormalities
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 195-198, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Wilhelm Auerswald Atherosclerosis Research Group Vienna1, Department of Nuclear Medicine, University of Vienna2, Rehabilitation Center "Engelsbad", Baden3, Blood Coagulation Laboratory, Linz4, Austria
(Summary)
Zusammenfassung
Hintergrund: Thromboembolische Ereignisse während oder unmittelbar
nach Langstreckenflügen (economy class syndrome - ECS) gewinnen
als Folge der ansteigenden Zahl von Flügen immer größere
Bedeutung. Systematische Daten über Hämostaseparameter bei diesen
Patienten sind nicht verfügbar.
Patienten und Methoden: Wir analysierten die anamnestischen, Labor- und
klinischen Befunde bei 19 Patienten (17 Männer, 2 Frauen, im Alter
von 33-75 Jahren) mit der endgültigen klinischen Diagnose ECS.
Ergebnisse: Die Symptome traten unmittelbar und bis zu 93 Stunden nach Verlassen
des Flugzeuges (im Mittel 42,3 Stunden) auf. In der überwiegenden Mehrzahl
(84,2%) war die initiale Diagnose Myokardinfarkt. Es wurde kein Defekt im
Gerinnungs- und/ oder Prostaglandinsystem bei den Patienten entdeckt. Die
Prävalenz des Zigarettenrauchens (26,3%) war sogar niedriger als in
der normalen Population. Es wurden keine prädisponierenden Faktoren
gefunden. Auffällige anamnestische Ähnlichkeiten waren Grippe
und Fieber (47,4%), während 4 Patienten (26,3%) ausgeprägte Diarrhoe
und Dehydrierung vor dem Flug hatten. Fast alle Patienten (78,9%) haben
während des Fluges Alkohol getrunken und ihre Beine nicht aktiv bewegt
(84,2%). ECS wurde auch bei Business- und First Class-Passagieren beobachtet.
Schlußfolgerung: Das Auftreten von ECS ist nicht mit hämostatischen
Defekten und nicht notwendigerweise mit den bekannten klinischen Risikofaktoren
assoziiert.
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 199-203 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Background: Thromboembolic events during or immediately after long-distance
flights (economy class syndrome - ECS) are gaining more importance due
to the rapidly increasing number of flights. Systematic data on haemostatic
parameters in these patients are not available yet.
Patients and methods: We were therefore analyzing the anamnestic, laboratory
and clinical findings in 19 patients (17 males, 2 females, aged 33-75
years) with the final clinical diagnosis ECS.
Results: Symptoms commenced either immediately or up to 93 hours after disembarkation
(mean 42.3 hours). In the great majority (84.2%) myocardial infarction was
the initial diagnosis. No defect in the coagulation and/or prostaglandin
system was discovered in either of the patients. Prevalence of smoking (26.3%)
was even lower than in the normal population. No predisposing factors were
found. Apparent anamnestic similarities were flu and fever (47.4%) while
4 of the patients (26.3%) had severe diarrhoea and dehydration before the
flight. Almost all the patients (78.9%) were drinking alcohol during the
flight and not actively moving their legs (84.2%). ECS occurred also in
business and first class passengers.
Conclusion: Surprisingly the onset of ECS is definitely not associated with
haemostatic defects and not necessarily associated with the clinical risk factors reported.
Key words
Economy class syndrome, venous thrombosis, pulmonary embolism, long-distance travelling
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 199-203, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Department of Cardiovascular Surgery1 and Institute of Radiology2, University Hospital Zurich, Switzerland
(Summary)
Zusammenfassung
Hintergrund: Die endovaskuläre Behandlung thorakaler Aortenaneurysmen
ist eine minimal-invasive Katheter-Technik, welche in Narkose durchgeführt
wird. Wir beschreiben eine Technik, welche es erlaubt, die transfemorale
Implantation aortaler Endoprothesen in Lokalanästhesie durchzuführen.
Patienten und Methode: Bei 9 konsekutiven Patienten wurde der Eingriff in
Lokalanästhesie durchgeführt. Zunächst wurde eine Arteria
femoralis freigelegt und gleichzeitig ein Pigtail-Katheter perkutan durch
die linke Arteria brachialis in die Arteria subklavia plaziert. Die Endoprothese
wurde dann durch die Femoralarterie in die thorakale Aorta heraufgeschoben
und eine Angiographie über den Pigtail-Katheter durchgeführt.
Nach Lokalisation des Abganges der Arteria subklavia und/oder des Aneurysma
wurde die Endoprothese implantiert. Zur exakten Freisetzung wurde der Blutdruck
kurzfristig mittels Nitroglycerin Bolus auf 60-80 mmHg gesenkt.
Resultate: Sämtliche Aneurysmen konnten mit der geplanten endovaskulären
Technik saniert werden. Es gab weder Gefäßläsionen noch
pulmonale oder ischämische Komplikationen (kardiale, zerebro-vaskuläre
oder periphere). Im Follow-up von 6 ± 3 Monaten entwickelte sich
bei einer Patientin 6 Wochen postoperativ ein symptomatisches Leck am distalen
Graftende. Dieses Leck konnte wiederum in Lokalanästhesie mittels endovaskulärer
Stentverlängerung saniert werden.
Schlussfolgerungen: Die endovaskuläre Behandlung thorakaler Aortenaneurysmen
in Lokalanästhesie ist möglich. Diese Technik ist einfach und
kombiniert die Vorteile des minimal-invasiven Katheter-Verfahrens mit der
schonenden Lokalanästhesie.
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 204-206 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Background: Endovascular aneurysm grafting of the descending thoracic
aorta is a minimally invasive catheter technique, which is performed under
general anesthesia. We describe a technique allowing to perform transfemoral
endovascular repair of thoracic aortic repair under local anesthesia.
Patients and methods: In 9 consecutive patients local anesthesia was performed
in order to gain an opened femoral artery access for the delivery system,
and a percutaneous access to the left brachial artery. A pigtail catheter
was then placed through the left brachial artery for the location of the
origin of the left subclavian artery and/or the aneurysm and self-expanding
endoprothesis was released under fluoroscopic guidance. For the deployment
of the endograft a short period of controlled hypotension with nitroglycerin
bolus application was produced.
Results: All the aneurysms could be successfully sealed with the intended
endovascular technique. There was no vascular access complication or pulmonary
or ischemic (cardiac, cerebral or peripheral) complication. In the follow-up
period of 6 ± 3 months one patient needed a redo endovascular procedure
because of the development of a severe and symptomatic distal endoleak 6
weeks postoperative. This procedure was again performed under local anesthesia.
Conclusions: From a technical point of view, transfemoral endovascular repair
of thoracic aneurysm can be performed under local anesthesia. This is a
very simple and fast track procedure which combines a minimally invasive
catheter technique and a less invasive anesthetic management.
Key words
Transfemoral endovascular repair, thoracic aortic aneurysm
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 204-206, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Klinik Feldafing, Feldafing, Germany1, Lipha S.A., Lyon, France2, Merck KGaA, Darmstadt, Germany3 and Département d'Analyses Statistiques, Université de Mons, Mons, Belgium4
(Summary)
Zusammenfassung
Hintergrund: Mit Hilfe eines krankheitsspezifischen Fragebogens zur Ermittlung
der Lebensqualität (CLAU-S) sollte in dieser doppelblinden, placebo-kontrollierten
Studie an Patienten, die an einer Claudicatio intermittens leiden, untersucht
werden, ob die in früheren Studien demonstrierte Steigerung der schmerzfreien
Gehstrecke durch Naftidrofuryl sich auch in einer Verbesserung der Lebensqualität
des Patienten zeigt.
Patienten und Methodik: Es wurden 287 Patienten mit einer mindestens während
der letzten drei Monate stabilen Claudicatio intermittens in die Studie
aufgenommen. Nach einer einmonatigen Placebo-Run-in-Phase wurden die Patienten
randomisiert einer sechsmonatigen Therapie mit Naftidrofuryl (3¥ täglich
200 mg) oder einem äußerlich identischen Placebo zugeordnet.
Alle Patienten füllten den in sechs Bereiche gegliederten CLAU-S-Fragebogen
am Anfang der Behandlung sowie nach drei und sechs Monaten Behandlung selbständig
aus. Die statistische Analyse wurde auf der Basis einer Intention-to-Treat
(ITT) Population durchgeführt, die alle Patienten eingeschlossen hat,
welche mindestens eine Dosis der Studienmedikation eingenommen hatten und
von denen die Zieldaten bei mindestens einer Gelegenheit nach Studieneinschluß
erhoben worden sind. Die beiden Behandlungsgruppen wurden für jeden
Bereich des CLAU-S-Fragebogens im Hinblick auf die Differenz zwischen dem
initialen und dem finalen Wert verglichen.
Ergebnisse: 255 Patienten (133 in der Naftidrofuryl-Gruppe, 122 in der Placebo-Gruppe)
konnten in die ITT-Analyse aufgenommen werden. Es zeigte sich in den Bereichen
"Alltagsleben", "Schmerzen", "Krankheitsspezifische
Ängste" und "Stimmung" eine signifikante Verbesserung
zugunsten der mit Naftidrofuryl behandelten Patienten. Eine multivariate
Kovarianz-Analyse die Faktoren wie CLAU-S-Basiswerte, Lebensalter und Geschlecht
der Patienten berücksichtigte, bestätigte die globale Überlegenheit
des Naftidrofuryl gegenüber Placebo (p = 0,004).
Schlußfolgerung: In dieser placebo-kontrollierten Studie konnte für
Naftidrofuryl unter Verwendung eines krankheitsspezifischen Fragebogens
eine signifikante Verbesserung verschiedener Teilbereiche der Lebensqualität
von Patienten, die an einer Claudicatio intermittens leiden, gezeigt werden.
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 207-212 © Verlag Hans Huber AG, Bern
Background: Using a disease specific questionnaire, the CLAU-S, we undertook
a double blind, placebo controlled study in patients with intermittent claudication
to determine whether the increase in the pain-free walking distance, previously
demonstrated with naftidrofuryl, is reflected as an improvement in the patients'
quality of life
Patients and methods: 287 patients, with stable intermittent claudication
for at least 3 months were entered into the study. Following an initial
one month placebo run-in, patients were randomised to either naftidrofuryl,
at a dosage of 200 mg three times daily, or matching placebo, for 6 months.
All patients completed the self-administered CLAU-S questionnaire which
is divided into 6 dimensions, before the start of treatment, at 3 and 6
months. Statistical analysis was undertaken on an intention-to-treat (ITT)
basis which included all patients know to have taken at least one dose of
the drug and to have provided key data on at least one occasion after baseline.
For each of the CLAU-S dimensions the two groups were compared with respect
to difference between the initial and final values.
Results: 255 patients (133 naftidrofuryl, 122 placebo) were eligible for
the ITT analysis. Significant improvements, in favour of the active medication,
were seen for the dimensions "daily living", "pain",
"disease specific anxiety" and "mood". A multivariate
analysis of covariance, which took into account such factors as initial
score, age and sex confirmed the global superiority of naftidrofuryl (p
= 0.004).
Conclusions: In this placebo controlled study, using a disease specific
questionnaire, naftidrofuryl has been shown to significantly improve several
aspects of the quality of life of patients with intermittent claudication.
Key words
Quality of life, intermittent claudication, naftidrofuryl
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 207-212, © Verlag Hans Huber AG, Bern
Departments of Radiology1, and Cardiology2, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg, the Netherlands
(Summary)
Zusammenfassung
Falsche Aneurysmen der A. mammaria sind sehr selten. Wir berichten über einen Fall eines Aneurysma falsum eines Astes der rechten A. mammaria interna nach medianer Sternotomie. Auf der Thoraxübersicht stellte sich ein großer Tumor des rechten Mediastimums dar. Die Computertomographie ließ ein Aneurysma vermuten, das mittels Arteriographie bestätigt urde. Das Aneurysma wurde perkutan embolisiert.
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 213-214 © Verlag Hans Huber AG, Bern
False aneurysms of the internal mammary artery are extremely rare. A case of false aneurysm of a branch of the right internal mammary artery after median sternotomy is reported. A large right-sided mediastinal mass was seen on the thoracic radiogram. A false aneurysm was suspected on CT-scan and confirmed by angiography. In the same setting percutaneous embolization was performed.
Key words
internal mammary artery, percutaneous embolization
VASA, Band 28, 1999, Heft 3, Seite 213-214, © Verlag Hans Huber AG, Bern